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May 31, 2023

Kombination von Triheptanoin mit der ketogenen Diät bei Glukosetransporter-Typ-1-Mangel (G1D)

Wissenschaftliche Berichte Band 13,

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 8951 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Der Zufluss von Kraftstoff und der Stoffwechsel gleichen den Kohlenstoff aus, der bei normaler neuronaler Aktivität verloren geht. Ketogene Diäten, die bei Epilepsie, Demenz und anderen Erkrankungen untersucht wurden, können eine solche Wiederauffüllung nicht aufrechterhalten, da ihre Ketonkörperderivate vier Kohlenstoffatome enthalten und daher nicht über diese anaplerotische oder Nettokohlenstoffspenderkapazität verfügen. Dennoch wird bei diesen Krankheiten häufig aus der zerebralen Fluordesoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie auf einen Kohlenstoffmangel geschlossen. Darüber hinaus können sich ketogene Diäten als unvollständig therapeutisch erweisen. Diese Mängel liefern die Motivation für die Ergänzung mit anaplerotischem Kraftstoff. Allerdings gibt es außer denen, die Glukose liefern, nur wenige anaplerotische Vorläufer, die in klinisch ausreichenden Mengen verzehrt werden können. Fünf-Kohlenstoff-Ketone, die aus dem Stoffwechsel des Nahrungsergänzungsmittels Triheptanoin stammen, sind anaplerotisch. Triheptanoin kann den Glukosetransporter-Typ-1-Mangel (G1D), eine Kohlenstoffmangel-Enzephalopathie, günstig beeinflussen. Allerdings kann der Triheptanoin-Bestandteil Heptanoat mit dem aus der ketogenen Ernährung gewonnenen Octanoat um den Stoffwechsel bei Tieren konkurrieren. Es kann auch die Neoglukogenese ankurbeln und so der Ketose vorbeugen. Diese Unsicherheiten können durch die individuelle Variabilität der Ketogenese noch verstärkt werden. Daher ist eine menschliche Untersuchung unerlässlich. Folglich untersuchten wir die Kompatibilität von Triheptanoin in der maximal tolerierbaren Dosis mit der ketogenen Diät bei 10 G1D-Personen mithilfe klinischer und elektroenzephalographischer Analysen, Glykämie sowie Vier- und Fünf-Kohlenstoff-Ketose. 4 von 8 Probanden mit Beta-Hydroxybutyrat-Spiegeln vor Triheptanoin von mehr als 2 mM zeigten nach Triheptanoin eine signifikante Verringerung der Ketose. Änderungen an dieser und den anderen Messungen ermöglichten es uns, die beiden Behandlungen bei der gleichen Anzahl von Personen oder bei 50 % der Personen mit signifikanter Beta-Hydroxybutyrat-Ketose als kompatibel zu betrachten. Diese Ergebnisse fließen in die Entwicklung individualisierter anaplerotischer Modifikationen der ketogenen Ernährung ein.

ClinicalTrials.gov-Registrierung NCT03301532, Erstregistrierung: 10.04.2017.

Hinweise auf einen verringerten Brennstoffeintrag oder Kohlenstoffabbau im Gehirn begleiten oder kennzeichnen seit langem neurologische Störungen wie Epilepsie1, Demenz2 oder Trauma3. Beim Menschen kann dies indirekt aus der Fluordesoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) abgeleitet oder durch Mikrodialyse von Gehirngewebe gemessen werden. Bei diesen Erkrankungen werden ketogene Diäten, die im Vergleich zu anderen Nährstoffen einen hohen Anteil an Lipiden enthalten, entweder als Therapie eingesetzt oder sind Gegenstand klinischer Untersuchungen4. Obwohl es unwahrscheinlich ist, dass dieses wissenschaftliche und medizinische Interesse letztendlich mit einer universellen Wirksamkeit gleichgesetzt wird, wurde die anfängliche zufällige Entdeckung der Wirkung der Fasten-Ketose auf Epilepsie5 nach und nach durch die Charakterisierung biochemischer Mechanismen ergänzt. Daher ist heute der am besten verstandene Wert einer ketogenen Diät die Bereitstellung eines alternativen Substrats, das den Tricarbonsäurezyklus (TCA) ankurbeln kann, wenn die Glukoseverwertung beeinträchtigt ist6.

Die wichtigsten aus der Nahrung stammenden Ketonkörper, Beta-Hydroxybutyrat und Acetoacetat, enthalten 4 Kohlenstoffatome und ergeben bei der Metabolisierung vorzugsweise zwei Moleküle Acetyl-Coenzym A mit zwei Kohlenstoffatomen. Dieses Dikohlenstoffmolekül ist auch das Hauptnebenprodukt der Glucoseoxidation. Daher können einige Reaktionen des Glukosestoffwechsels aus Sicht der Acetyl-Coenzym-A-Erzeugung und seines anschließenden Flusses in den TCA-Zyklus durch den Ketonkörperstoffwechsel ersetzt werden. Allerdings wird ein erheblicher Teil des gesamten glykolytischen Flusses im Gehirn, vielleicht bis zu 20 %, separat in die Anaplerose gelenkt, bei der es sich um die Wiederauffüllung des im Laufe des TCA-Zyklus verlorenen Kohlenstoffs handelt7. Dieser durch den Stoffwechsel verlorene Kohlenstoff gelangt letztendlich in Ausscheidungsnebenprodukte oder ausgeatmetes CO2-Gas. Die meisten verfügbaren Schätzungen des anaplerotischen Flusses beziehen sich auf normales Gehirn und ihre genauen Werte variieren je nach Untersuchungsmethode. Die Bedeutung der Anaplerose im Gehirn wird jedoch durch die Verringerung der Aktivität des Enzyms deutlich, das die Umwandlung von Pyruvat in Oxalacetat katalysiert, eine wichtige anaplerotische Reaktion. Personen mit einem Mangel an diesem Enzym namens Pyruvatcarboxylase können eine Enzephalopathie mit Nekrose des Nervengewebes entwickeln8.

Aus dieser Perspektive betrachtet ist die ketogene Ernährung metabolisch defizitär: Den alternativen Brennstoffen, die von Ketonkörpern bereitgestellt werden, fehlt es an anaplerotischem Potenzial, unabhängig davon, ob sie als Konjugate anderer Substanzen aufgenommen oder nach dem Verzehr einer ketogenen Diät produziert werden7. Dies liegt daran, dass Nahrungsfette und daraus abgeleitete Ketonkörper eine gerade Anzahl an Kohlenstoffen enthalten und im TCA-Zyklus über die Bildung von Acetyl-Coenzym A vollständig verbraucht werden. Im Gegensatz dazu können Stoffwechselsubstrate mit einer ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen von mehr als 5 den TCA-Zyklus durch die sequentielle Bildung eines oder mehrerer Acetyl-Coenzym-A-Moleküle mit zwei Kohlenstoffatomen in ähnlicher Weise ankurbeln und gleichzeitig die Anaplerose durch die zusätzliche Bildung von Propionat mit drei Kohlenstoffatomen ankurbeln Endprodukt der letzten 3 Kohlenstoffe des ungeraden Kohlenstoffsubstrats. Der Propionyl-Coenzym-A-Metabolismus kann dann zur Bildung des TCA-Zyklus-Zwischenprodukts Succinat führen. Diese Reaktionen führen zur Zufuhr von Nettokohlenstoff in den TCA-Kreislauf und kompensieren so einen erheblichen Teil des Kohlenstoffverlusts7.

Daher kann die ketogene Diät ergänzt werden, um die Stoffwechselschwäche zu lindern. Zu diesem Zweck haben wir Personen mit einem teilweisen Mangel des Gehirnglukosetransporters Typ I (G1D) untersucht, da sie schnell und informativ anfällig für die Verabreichung von Stoffwechselkraftstoffen über die Nahrung sind9,10. G1D ist ein prototypischer Kohlenstoffmangel im Gehirn11, der mit synaptischem Versagen einhergeht und sich mit einer ketogenen Diät nur teilweise behandeln lässt10. Sie nimmt häufig die Form einer im Kindesalter auftretenden Epilepsie an, die auf Medikamente gegen Krampfanfälle nicht anspricht und seit 30 Jahren nahezu untrennbar mit der ketogenen Diät-Therapie verbunden ist12,13. In diesem Zusammenhang führt die kohlenhydratarme ketogene Diät, wie auch bei anderen Epilepsien, Demenz oder Traumata, die ebenfalls durch einen verminderten Glukosestoffwechsel gekennzeichnet sind, zu einer beabsichtigten, aber intuitiv kontraproduktiven Verringerung des für das Gehirn verfügbaren Blutzuckers. Dies liegt daran, dass ein erhöhter Blutzuckerspiegel die Ketogenese beeinträchtigt und ein verringerter Glukosespiegel diese begünstigt.

Unser Ziel war es daher zu untersuchen, ob Triheptanoin (C7), ein essbares Triglycerid der 7-Kohlenstoff-Heptansäure, mit einer ketogenen Diät unter Verwendung von G1D als Modellstörung kompatibel ist. Es gibt zwei wesentliche potenzielle Einschränkungen einer solchen Kombinationsbehandlung. Erstens enthalten einige ketogene Diäten mittelkettige Triglyceride, die die mittelkettigen Fettsäuren Octanoat und Decanoat ergeben, die beide mit dem C7-Stoffwechsel konkurrieren können14. Zweitens kann C7 möglicherweise die Neoglukogenese in der Leber stimulieren, da der Heptanoat-Metabolismus Acetyl-Coenzym A erzeugt, und dies könnte die Ketose über die Insulinfreisetzung verringern15. Nach Infusion von Heptanoat wurde bei G1D-Mäusen eine Neoglukogenese aufgrund von Heptanoat beobachtet16. Allerdings war die relative Menge an infundiertem Heptanoat größer als die aus dem C7 stammende Menge, die für G1D-Probanden verwendet wurde, da eine große Menge an markiertem Substrat erforderlich ist, um die Markierung von Zwischenmetaboliten im Gehirn in 13C-Stoffwechsel-Tracer-Studien an Menschen und Mäusen zu erreichen17,18,19, 20. Dennoch besteht weiterhin Unsicherheit über das Ausmaß der Neoglukogenese und ihre mögliche Auslösung einer erhöhten Glykämie nach C7-Einnahme. Sowohl die Octanoatinterferenz als auch die Neoglukogenese sind schnelle Ereignisse, die innerhalb von Minuten auftreten14,16. Dies beeinflusste die Dauer unserer Kompatibilitätsstudie.

Wir verwendeten C7 in der maximal tolerierbaren Dosis21, die unseres Wissens noch nicht bei G1D eingesetzt wurde. Diese Dosis ist erheblich höher als die bisher verwendete Dosis9,22. Diese erhöhte Dosis ist nicht nur wichtig, um den potenziellen Nutzen zukünftiger Studien zu maximieren, sondern auch, um metabolische Störungen der ketogenen Ernährung leichter hervorzurufen. Das ultimative Ziel bestand somit darin, zukünftige kombinierte oder vergleichende Studien zu ermöglichen, da bei einem Drittel der G1D-Patienten die ketogene Diät unzureichend ist und daher teilweise durch C7 ersetzt werden kann; Umgekehrt kann sich C7 als Monotherapie bei einigen Patienten auch als unzureichend erweisen und daher von der Ergänzung einer ketogenen Diät profitieren13.

Bemerkenswerterweise handelte es sich hierbei nicht um eine Bevölkerungsstudie oder um eine Studie zur analytischen Messgrößenverteilung, da die Behandlung dieser Aspekte einen anderen Ansatz und eine Stichprobengröße erfordern würde, die für eine relativ seltene Krankheit nicht verfügbar ist. Das Ziel bestand vielmehr darin, herauszufinden, welches der drei möglichen Kompatibilitätsszenarien wahrscheinlicher war: (a) keine Interferenz zwischen C7 und der ketogenen Diät, wobei weder die biochemische Konkurrenz noch die individuelle Stoffwechselvariabilität, die in anderen Organismen oder Studien berichtet wurde, eine vollständige Kompatibilität ausschlossen, ( b) allgemeine oder absolute Inkompatibilität aufgrund biochemischer Interferenzen, wobei sich jegliche Subjektvariabilität, falls vorhanden, als trivial oder unzureichend erweisen würde, um die genannten potenziell prohibitiven biochemischen Wechselwirkungen zu überwinden, oder (c) Kompatibilität nur bei einem Bruchteil der Subjekte aufgrund individueller Variabilität bei einem oder beide Arten von Faktoren. Die Implikation von c besteht darin, dass die Kompatibilität ein individuelles Phänomen ist und daher zukünftige Studien oder Behandlungen diese entscheidende Variabilitätsquelle berücksichtigen müssen. Das haben wir gefunden.

Wir befolgten die Kriterien der Deklaration von Helsinki von 1975 in der 1983 überarbeiteten Fassung und erhielten die Genehmigung des Institutional Review Board vom University of Texas Southwestern Medical Center mit der ClinicalTrials.gov-Kennung NCT03301532, Erstregistrierung 10.04.2017. Die Einschluss- und Ausschlusskriterien sind in Tabelle 1 aufgeführt. Eine schriftliche Einverständniserklärung wurde von einem Teilnehmer eingeholt, der über 18 Jahre alt war. Eine schriftliche Einverständniserklärung wurde von allen Probanden oder gesetzlich bevollmächtigten Vertretern eingeholt. Zustimmung wurde auch für kognitiv leistungsfähige Kinder im Alter zwischen 10 und 17 Jahren dokumentiert.

Der Ansatz umfasste den gewichtsbezogenen Ersatz eines Teils des ketogenen Diätfetts durch C7 in der maximal tolerierbaren Dosis (45 % der täglichen Gesamtkalorien21) bei Personen, die unabhängig von dieser Studie vor der Einschreibung eine ketogene Diät gemäß ärztlicher Verordnung erhielten. Die C7-Addition und die äquivalente Nahrungsfettsubtraktion wurden berechnet, um das Verhältnis von Fett zu Protein und Kohlenhydraten vor der Aufnahme beizubehalten. Der Ersatz durch C7 erfolgte eher unmittelbar als schrittweise, da Patienten, die sich ketogen ernähren, eine hohe Fettverträglichkeit aufweisen und weit über 45 % der Kalorien aus Fett (oft sogar 90 %) aufnehmen, so dass davon ausgegangen wurde, dass der Ersatz durch C7 vollständig tolerierbar ist. Um eine gastrointestinale Unverträglichkeit aufgrund des Triglyceridkonsums zu minimieren, wurde der Konsum von mittelkettigen Triglyceriden in der ketogenen Diät 24 Stunden vor dem Triheptanoinkonsum durch anderes Nahrungsfett ersetzt.

Da die Kompatibilität aus biochemischer, klinischer, elektroenzephalographischer oder anderer Perspektive definiert werden kann, wurden mehrere Kompatibilitätsmaße bewertet. Darüber hinaus werden die Daten vollständig zur Verfügung gestellt bzw. stehen zur Verfügung, um weitere mögliche Arten von Kompatibilitätsanalysen zu ermöglichen. Zunächst haben wir die Überlegung, dass der C7-Metabolismus möglicherweise die Ketose beeinträchtigen kann, als Schlüsselfaktor für die Kompatibilität herangezogen. Daher verwendeten wir den Beta-Hydroxybuttersäurespiegel im Blut als primäres Kompatibilitätskriterium. Zweitens: Da bei G1D-Personen Anfälle auftreten, die häufig die Motivation für die Anwendung der ketogenen Diät darstellen, war ein erwartetes Ergebnis, wenn die ketogene Diät und C7 kompatibel waren, eine fehlende Veränderung der klinischen Anfälle nach C7. Bemerkenswert ist, dass G1D-Anfälle in EEG-Aufzeichnungen nicht einmal über mehrere Tage genau quantifizierbar sind10. Da es sich bei den meisten G1D-Anfällen um Abwesenheitsanfälle handelt und die Häufigkeit von Abwesenheitsanfällen häufig von Tag zu Tag variiert und von den Patienten möglicherweise unbemerkt bleibt10, wurden ihre Häufigkeit und Schwere auf zwei komplementäre Arten geschätzt. Aufgrund der genannten elektrisch-klinischen Dissoziation war nicht zu erwarten, dass diese beiden Methoden unbedingt das gleiche Ergebnis liefern würden. Bei der ersten Methode wurde für jede Versuchsperson derselbe Betreuer eingesetzt, der die Studienzeit neben jeder Versuchsperson verbrachte und die Anfälle als im Wesentlichen unverändert, minimal verändert (weniger als 30 % Veränderung in Häufigkeit oder Dauer) oder deutlich verändert (mehr als 30 % Veränderung) bewertete ) über einen Zeitraum von mindestens 2 Tagen vor der Studie bis zum Ende der Studie. Was die zweite Methode betrifft, da die erste Methode möglicherweise nicht mit elektrografischen Anfällen korreliert10, haben wir die Kompatibilität auch auf der Grundlage des Fehlens eines Anstiegs der abnormalen elektroenzephalografischen (EEG)-Aktivität beurteilt. Dies wurde erreicht, indem ein klinischer Epileptologe (d. h. nicht automatisiert) alle klinisch signifikanten Anomalien verglich, die in den EEGs vor der Behandlung festgestellt wurden. Dazu gehörten bei den 10 untersuchten Probanden Verlangsamung, Spitzen, Polyspitzen oder Spitzenwellen in 48-Stunden-Aufzeichnungen. Basierend auf früheren G1D-Daten, die eine Variabilität von etwa 30 % zwischen Test und Wiederholungstest bei längeren EEG-Aufzeichnungen veranschaulichen, und unter Berücksichtigung von Tageszeitschwankungen und Essenszeiten10 wurden Veränderungen in der Häufigkeit von mehr als 30 % nach der Behandlung in aufeinanderfolgenden 2-Stunden-Intervallen gemessen und verglichen zur gleichen Tageszeit galten als bedeutsam.

Die Krankheitsmerkmale aller Probanden umfassten eine variable Kombination aus geistiger Behinderung, Epilepsie, Ataxie oder episodischer Bewegungsstörung, die für die Krankheitspopulation repräsentativ ist12. Die G1D-Diagnose wurde durch DNA-Sequenzanalyse des Slc2a1-Gens, das Glut1 kodiert, oder der Integrität des entsprechenden Bereichs von Chromosom 1, in dem sich das Gen befindet, unter Verwendung standardmäßiger klinisch-genetischer Diagnosekriterien23 festgestellt. Das Referenz-Slc2a1-Transkript war NM_006516.2. Die Einschreibung folgte der Reihenfolge der Kontaktaufnahme durch die teilnahmeberechtigten Probanden. Die teilnahmeberechtigten Kontakte übertrafen die Einschreibungsziele bei weitem, wodurch potenzielle Verzerrungen im Zusammenhang mit der Stichprobe kleiner Bevölkerungsgruppen verringert wurden. Der geografische Standort (USA oder im Ausland) oder die Schwere der Erkrankung wurden nicht berücksichtigt. Einige Probanden wurden aus unserem Programm für seltene Hirnstörungen am UT Southwestern Medical Center rekrutiert. Darunter waren Englisch- und Spanischsprachige. Medikamente, einschließlich Antiepileptika, durften 90 Tage vor oder während der Studie nicht geändert werden. Das Alter des Probanden, die ursächliche Slc2a1-G1D-Mutation und das Verhältnis zur ketogenen Ernährung sind in Tabelle 2 angegeben. Wie bereits erwähnt24, waren Exon-4-Mutationen vorherrschend.

Triheptanoin in Lebensmittelqualität (Stepan Lipid Nutrition) wurde einen Tag lang viermal täglich (ungefähr alle 6 Stunden) eingenommen. Angesichts der Schnelligkeit der biochemischen Prozesse, die von Interesse sind, wurde diese Zeit als ausreichend erachtet, damit sich eine Inkompatibilität manifestierte14,16. Die C7-Dosis wurde auf 45 % der gesamten täglichen Kalorienaufnahme festgelegt21. Diese Dosis wurde zum Ersatz von ketogenem Fett (Gewicht nach Gewicht) verwendet. Um die durch Insulin vermittelte Unterdrückung der Ketogenese durch andere Nahrungsmittel zu minimieren14, wurde jede C7-Dosis 45–60 Minuten vor den Mahlzeiten eingenommen. C7 wurde optional mit fettfreiem, zuckerfreiem Joghurt, Pudding oder einem gleichwertigen kalorienarmen Lebensmittel gemischt.

Abbildung 1 veranschaulicht den Ablauf der Studie. Jeder Proband wurde anhand der Krankenakten einer körperlichen Untersuchung unterzogen, legte eine Anamnese vor der Behandlung einschließlich der Anfallshäufigkeit vor und erhielt eine tägliche körperliche, einschließlich neurologische Untersuchung. Die Probanden wurden zur Verabreichung und Überwachung von C7 48 Stunden lang in einer Epilepsie-Überwachungseinheit hospitalisiert. Das kontinuierliche EEG wurde 12 Stunden vor und für die Dauer des C7-Konsums sowie 18 Stunden nach der letzten Dosis aufgezeichnet, was insgesamt etwa 48 Stunden umfasst. Die Aufzeichnungen nutzten ein internationales 10–20-System und wurden von einem Epileptologen überprüft und analysiert. Vor Beginn der C7-Ergänzung erhielten die Probanden außerdem eine Ernährungsbewertung. Nebenwirkungen wurden anhand der Haager Nebenwirkungsskala25 und der VA-Toxizitätsskala26 bewertet.

Studienabläufe. BHB Beta-Hydroxybuttersäure, Glu-Glukose.

Am ersten Tag, dem Tag vor Beginn von C7, wurde eine analytische Laborauswertung durchgeführt und überprüft. Dazu gehörte ein umfassendes Stoffwechselpanel (Glukose, Blutharnstoffstickstoff (BUN), Kreatinin, Natrium, Kalium, Chlorid, CO2, Anionenlücke, Kalzium, Gesamtprotein, Albumin, alkalische Phosphatase, Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT). , Gesamtbilirubin), Lipid-Panel, Laktat, großes Blutbild und Beta-Hydroxybutyrat. Anschließend wurden Plasmaglukose und Beta-Hydroxybutyrat zweimal an den Tagen 2 und 3 gemessen, etwa 2 Stunden nach der ersten C7-Dosis und 10 Minuten nach der letzten C7-Dosis am Tag 2. Die Krankenhauseinweisung endete am Tag 3. Ein vollständiges Blutbild und ein umfassendes Stoffwechselpanel Am 4. Tag wurden erneut Laborwerte für , Laktat und Beta-Hydroxybutyrat ermittelt. Die Probanden wurden außerdem am 5. Tag und am 30. Tag telefonisch auf klinische Manifestationen befragt. Zusätzliche Bestimmungen der C5-Ketone β-Hydroxypentanoat und β-Ketopentanoat wurden an 5 Tagen durchgeführt Probanden (Teilnehmer 6, 7, 8, 9 und 10) zu Studienbeginn und etwa 2 Stunden nach der ersten C7-Dosis und 10 Minuten nach der letzten C7-Dosis am Tag 2, wie zuvor beschrieben27.

Eine Methode zur Beurteilung der Verträglichkeit einer C7-ketogenen Diät aus der Perspektive der Veränderungen des Beta-Hydroxybuttersäure-Spiegels beruht als Voraussetzung auf einer Schätzung der Variabilität des Beta-Hydroxybuttersäure-Spiegels unabhängig von C7. Die klinische Praxis zeigt, dass Personen, die eine ketogene Diät erhalten, unabhängig von der Indikation für die Diät erhebliche Schwankungen des Ketonspiegels im Blut aufweisen können28. Das Gleiche gilt wahrscheinlich auch für G1D-Personen (JMP-Beobachtungen bei n = 122 G1D-Personen, die nicht mit C7 behandelt wurden). Dies kann sich auf die Beurteilung der Auswirkungen von C7 auf die Ketonämie bei unseren Probanden in der C7-Kompatibilitätsstudie auswirken, indem eine Quelle normaler Variabilität eingeführt wird, die nichts mit C7 zu tun hat. Beispielsweise wurden bei Personen mit behandelter Epilepsie Schwankungen oder Variationskoeffizienten von bis zu 44 %29 und 46 %30 (definiert als Standardabweichung dividiert durch den Mittelwert von Reihenmessungen bei einzelnen Probanden) der Beta-Hydroxybuttersäure-Blutspiegel beobachtet mit einer ketogenen Diät.

Da bisher keine Daten zu G1D gemeldet wurden, wurde eine zweite Gruppe von Probanden aus unserem Programm für seltene Hirnstörungen herangezogen, um die Variabilität der Beta-Hydroxybuttersäure-Blutspiegel bei G1D-Probanden, die eine ketogene Diät zu sich nehmen, abzuschätzen. Daher wurde vom UT Southwestern Medical Center die Genehmigung des Institutional Review Board für eine retrospektive Diagrammüberprüfung eingeholt. Diese Variabilität der zweiten Gruppe wurde ohne C7-Verbrauch gemessen und somit als normativer oder Referenzbereich für die Schätzung der C7-Kompatibilität in der ersten Gruppe von G1D-Probanden verwendet. Zu diesem Zweck analysierten wir die Variation der Beta-Hydroxybuttersäure-Spiegel im Blut bei 20 G1D-Personen, die nicht mit der ersten Gruppe verwandt waren, aber einen ähnlichen Altersbereich umfassten und zwischen Mai 2013 und November 2022 in unserem Programm für seltene Hirnerkrankungen untersucht wurden insgesamt 224 Blut-Beta-Hydroxybuttersäure-Werte, die von 6 bis 28 Messungen pro Person reichen und einen minimalen und maximalen Messzeitraum von 1 Monat und 4 Jahren für die Personen dieser gesamten Gruppe abdecken. Um ein größtmögliches Maß an Variabilität zu ermöglichen, haben wir Probanden eingeschlossen, die eine ketogene Diät im gleichen Verhältnisbereich wie die hier untersuchten Probanden hinsichtlich der C7-Kompatibilität zu sich nahmen, und berücksichtigten keine Änderungen des Verhältnisses innerhalb dieses Bereichs für eine bestimmte Person während dieser Zeit oder ihre Reihenmessungen, noch für die Tageszeit, zu der die Messungen durchgeführt wurden, oder die Zeit zwischen den Messungen, noch für den Grad der klinisch-therapeutischen Wirksamkeit, die der Diät zuzuschreiben ist. Dieser Ansatz sollte ein breites, nicht experimentell kontrolliertes Maß für die Schwankung des Beta-Hydroxybuttersäure-Spiegels im Blut liefern, das mit Schwankungen übereinstimmt, die üblicherweise in der klinischen Standardpraxis beobachtet werden, und so die Wahrscheinlichkeit minimieren, beobachtete Schwankungen nach C7 fälschlicherweise einer Unverträglichkeit mit der ketogenen Diät zuzuschreiben und nicht auf eine potenziell normale Variation. Da diese Schwankung in allen Fällen über einen wesentlich längeren Zeitraum als die Dauer unserer Kompatibilitätsstudie gemessen wurde, kamen wir zu dem Schluss, dass es angemessen ist, diese Variabilität als die maximale normale (d. h. C7-unabhängige) Variabilität zu verwenden, die während unserer Studie zu erwarten war Kompatibilitätsstudie.

Um die Quellen der C7-unabhängigen Variabilität bei Vergleichen der Beta-Hydroxybuttersäure-Spiegel vor und nach C7 weiter zu reduzieren, haben wir auch die Analyse der Werte getrennt, die von C7-behandelten Personen erhalten wurden, deren Ketose-Spiegel vor der C7-Behandlung unter 2 mM lag Jede Schwankung dieser Werte nach C7 würde durch den größeren Grad der Schwankung überschattet, der aus der oben gemittelten prozentualen Variabilität bei nicht mit C7 behandelten Personen geschätzt wird. Eine detaillierte Begründung für dieses Niveau basierend auf den in unseren Probanden und anderen Studien ermittelten Werten wird unten diskutiert.

Da zukünftige Studien je nach ketogenem Ernährungsverhältnis, Zeit und Anzahl der Blutketonmessungen oder anderen Faktoren einen unterschiedlichen Grad der normalen Ketosevariabilität bei G1D-Probanden feststellen könnten und da auch andere numerische Schätzungen der Kompatibilität möglich sind, stellen wir alle Einzelwerte zur Verfügung aus unserer Studie, um solche zukünftigen Analysemethoden zu ermöglichen.

Zehn Personen mit genetisch bestätigtem G1D wurden eingeschrieben, um die Kompatibilität einer C7-ketogenen Ernährung zu untersuchen (Tabelle 2). Wie bereits erwähnt, waren Slc2a1-Exon-4-Mutationen häufig24. Das Durchschnittsalter bei der Einschreibung betrug 10 Jahre. 6 von 10 Probanden waren weiblich. Die meisten Probanden identifizierten sich als weiß (9) und nicht-hispanisch (9), ein Proband identifizierte sich als weißer Hispanoamerikaner und ein anderer als Asiate. Alle rekrutierten Teilnehmer haben die Studie abgeschlossen.

Der mittlere Beta-Hydroxybuttersäurespiegel bei den 20 mit C7 unbehandelten G1D-Patienten, die eine ketogene Diät erhielten, betrug 3,34 ± 1,86 mM (Mittelwert und Standardabweichung). Bei diesen nicht mit C7 behandelten Probanden betrug die Schwankung des Beta-Hydroxybuttersäurespiegels im Blut etwa 50 %, was mit Berichten bei Nicht-G1D-Probanden übereinstimmt, die eine ketogene Diät erhielten29,30. Dieser Wert implizierte auch, dass bei den 10 mit C7 zu behandelnden Probanden die Beta-Hydroxybuttersäure-Blutspiegel vor der Behandlung unter 2 mM als potenziell zu niedrig angesehen wurden, um eine zuverlässige Bewertung der Veränderungen im Vergleich zu der erwarteten größeren C7-unabhängigen Variabilität zu ermöglichen Diese Untergruppe von Themen verdiente eine zusätzliche disaggregierte Analyse. Ein Beta-Hydroxybuttersäurespiegel im Blut von mehr als 2 mM ist auch mit einer erheblichen Ketonurie verbunden, einem häufigen klinischen Indikator für Ketose29.

Zusätzlich zur standardmäßigen ständigen und Offline-Videoüberwachung der Epilepsie-Überwachungseinheit wurden alle 10 Probanden fast kontinuierlich von einem primären Betreuer beobachtet, auch nachts. Die Eltern wurden gebeten, jeden offensichtlichen Anfall für die anschließende EEG-Analyse zu dokumentieren. Wie bereits festgestellt, bemerkten Probanden oder Betreuer im Allgemeinen keinen signifikanten Anteil der elektrografischen Anfälle10. Kein Proband zeigte während der Studie signifikant erhöhte beobachtbare Anfälle. Bei zwei Probanden kam es zu einem vollständigen Verschwinden der beobachtbaren Anfälle, und bei einem Probanden kam es während der Behandlung mit C7 zu einer Verringerung der Anfallshäufigkeit um 75 %. Bei diesen drei Probanden traten die Anfälle nach Absetzen von C7 wieder auf, was bei zwei von ihnen auch durch das EEG bestätigt wurde.

Von den 10 Personen war das kontinuierliche 48-Stunden-Video-EEG bei 3 Personen normal und bei 7 abnormal. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt, einschließlich früherer EEG-Befunde für jede Person als Referenz. Wie bereits erwähnt, blieb das EEG bei 7 der 10 Probanden unverändert, verbesserte sich bei 1 und verschlechterte sich bei 2, allerdings erst nach Absetzen von C7.

Betrachtet man alle Probanden als Gruppe, betrug der mittlere Nüchternblutzucker etwa 15 Stunden vor C7 81,2 ± 13,6 mg/dl (Mittelwert und Standardabweichung). Dieser Wert änderte sich 30–60 Minuten nach Einnahme der ersten C7-Dosis (79,6 ± 7,3, t-Test, p > 0,05) und auch bei keiner der nachfolgenden Bestimmungen signifikant (Tabelle 4).

Abbildung 2 und Tabelle 5 zeigen den Einfluss der C7-Zugabe zur ketogenen Ernährung auf Beta-Hydroxybuttersäure. Die Auswirkungen traten, sofern vorhanden, schnell ein, wie aus biochemischen Prinzipien zu erwarten war15, und waren bei der ersten Bestimmung des Beta-Hydroxybuttersäure-Spiegels am 3. Tag vollständig erkennbar. Obwohl für die Behandlung von G1D kein spezifischer Mindestwert der Ketose definiert wurde, wurden zwei Probanden untersucht (1 und 9) zeigten im Vergleich zu den anderen Probanden reduzierte Werte vor C7. Basierend auf diesen Daten, insbesondere auf den Beta-Hydroxybuttersäurespiegeln nach 4 Dosen C7, haben wir die Verträglichkeit bei den Probanden 3, 4, 7 und 10 und eine schlechte oder keine Verträglichkeit bei den Probanden 2, 5, 6 und 8 geschätzt (Abb. 2). . Es gab kein statistisch erkennbares Muster bei den beiden Probanden (1 und 9), deren Beta-Hydroxybuttersäure-Spiegel am ersten Tag unter 2 mM lagen. Es gab auch keine offensichtliche Korrelation zwischen diesen Werten und den klinischen Manifestationen der Probanden und dem Grad der erzielten Behandlungswirksamkeit durch die ketogene Diät vor der Einschreibung.

Beta-Hydroxybutyrat-Spiegel unabhängig von, vor, während und nach der C7-Einnahme. Linkes Feld: Nicht C7: Prozentuale Veränderung der 224-Beta-Hydroxybutyrat-Spiegel von 20 G1D-Personen, die kein C7 erhielten und in dieser Studie nicht behandelt wurden; C7-kompatibel: Veränderung bei G1D-Personen, die Beta-Hydroxybutyrat-Werte aufwiesen, die auf eine Kompatibilität mit C7 hinweisen. C7 Nicht kompatibel: Veränderung bei G1D-Personen, bei denen die ketogene Ernährung als nicht kompatibel mit C7 eingeschätzt wurde; Die Variabilität der Probe-zu-Probe-Veränderung bei nicht mit C7 behandelten Probanden unterschied sich nicht signifikant von der Variabilität bei G1D-Patienten, die C7 erhielten und bei denen C7 mit der ketogenen Diät kompatibel war. Welchs ANOVA (für ungleiche Varianzen) mit Dunnetts Korrektur für mehrere Vergleiche. *p < 0,05 und **p < 0,01. Der Browne-Forsythe-Test zeigte ähnliche signifikante Unterschiede. Rechtes Feld: Entwicklung der Beta-Hydroxybutyrat-Spiegel über die Tageszeit bei Probanden, bei denen die beiden Behandlungen kompatibel (violette Kreise) oder nicht kompatibel (schwarze Kreise) waren. Aus dieser Perspektive wurde die Kompatibilität als eine Änderung der Beta-Hydroxybutyrat-Spiegel nach C7 bis zum dritten Tag von weniger als 50 % im Vergleich zu den Werten vor C7 definiert.

Insgesamt änderten sich die Beta-Hydroxybutyrat-Werte vom Nüchternzustand um 3,82 ± 1,96 mM auf 2,67 ± 1,61 mM bei der endgültigen Bestimmung nach C7 am Tag 4. 9 der 10 Personen zeigten nach der ersten C7-Dosis verringerte Beta-Hydroxybutyrat-Werte, und alle von ihnen geschah dies nach der letzten Dosis am Tag 2. In den folgenden 48 Stunden (Tage 3 und 4) stieg der Beta-Hydroxybutyrat bei allen Personen an, erreichte jedoch bei keinem der Probanden die anfänglichen Werte vor C7. Ein Proband (Nummer 2) erhielt die vierte C7-Dosis aus Sicherheitsgründen aufgrund niedriger Beta-Hydroxybutyrat-Spiegel nicht.

Zusammenfassend stellten wir fest, dass Ketose (definiert als Beta-Hydroxybutyratspiegel im Blut), klinische Anfälle, Glykämie und EEG, die als Maßnahmen zur Reaktion auf die Reduzierung des ketogenen Zustands eingesetzt werden, durch unsere Kompatibilitätskriterien für 4 mit C7 ergänzte Personen akzeptabel verändert wurden.

Es gab keine schwerwiegenden oder unerwarteten unerwünschten Ereignisse. Sieben Personen hatten leichte Verdauungsbeschwerden, die ohne Intervention verschwanden. Es gab keinen Unterschied in der Häufigkeit oder Schwere der G1D-bedingten Symptome oder in der körperlichen Untersuchung, weder bei Probanden, die mit der ketogenen C7-Diät kompatibel waren, noch bei denen, die nicht mit der C7-ketogenen Diät kompatibel waren. Ein Proband erhielt nach einmaligem Erbrechen eine Dosis Ondansetron, die zuvor seit Beginn der ketogenen Diät bei diesem Probanden sporadisch je nach Bedarf gegen Übelkeit und Erbrechen angewendet worden war.

Einem Probanden besserte sich nach der Verabreichung von C7 deutlich (zum ersten Mal seit mehreren Jahren traten keine Anfälle mehr auf). Bei zwei von ihnen kam es am dritten Tag nach Absetzen von C7 zu einer Verschlechterung der Anfälle (Probanden 4 und 6, Tabelle 3). Proband 4 zeigte 11 Stunden nach der letzten C7-Dosis eine elektroklinische Verschlechterung (erhöhte Häufigkeit interiktaler Paroxysmen, die sich als Polyspike-, Spike- und Slow-Wave-Entladungen manifestierten, sowie erhöhte Häufigkeit elektroklinischer Abwesenheitsanfälle) in Verbindung mit einem Beta-Hydroxybutyrat-Spiegel von 2,2 mM ( ab einem Prä-C7-Wert von 3,2 mM). Proband 6 zeigte ebenfalls eine elektroklinische Verschlechterung etwa 11 Stunden nach der letzten C7-Dosis mit einer erhöhten Häufigkeit interiktaler Paroxysmen (Polyspike- und Spike-Entladungen sowie langsame Wellenentladungen) sowie einer erhöhten Häufigkeit elektroklinischer myoklonischer Abwesenheitsanfälle im Verhältnis zu einem Beta-Hydroxybutyrat-Spiegel von 0,9 mM (Prä-C7-Level 3,3 mM).

An den Tagen 5 und 30 waren alle nennenswerten klinischen Veränderungen auf den Zustand vor der Behandlung zurückgekehrt.

Die C5-Ketogenese ist von Person zu Person unterschiedlich21. Um zu untersuchen, ob der Grad der C5-Ketose die Kompatibilität mit der ketogenen Diät beeinflusst, haben wir mehrere Probanden nacheinander in Bezug auf die C7-Verabreichung untersucht. Abbildung 3 veranschaulicht die C5-Ketose für Beta-Hydroxypentanoat und Beta-Ketopentanoat bei ausgewählten Probanden als Funktion der C7-Verabreichung. Diese Werte entsprachen früheren Messungen27 und den Bestimmungen, die bei der maximal tolerierbaren Dosis21 durchgeführt wurden. Es gab keine Korrelation zwischen diesen Werten und früheren Beta-Hydroxybutyrat-Werten oder zwischen diesen Werten und der Kompatibilität mit der ketogenen Diät.

C5-Ketonämie bei ausgewählten Probanden vor und nach C7-Verabreichung. Linkes Feld: Beta-Hydroxypentanoat-Werte im Verhältnis zu den C7-Verabreichungszeiten (4 Dosen, verabreicht am Tag 2). Rechtes Feld: Werte für Beta-Ketopentanoat.

Triheptanoin wurde zuvor in einer niedrigeren Dosis als Triglycerid-Nahrungsergänzungsmittel zu einer normalen menschlichen Ernährung bei Personen mit Glukosetransporter-1-Mangel (G1D)9 verwendet. Ziel war es, den erschöpften Gehirnkohlenstoff31 auf glukoseunabhängige oder komplementäre Weise wieder aufzufüllen. Die biochemischen Grundlagen für diesen Eingriff wurden durch Multiplett-13C-Kernspinresonanzspektroskopie (NMR)32, Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) und Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS) zum Metabolismus von infundierten [5, 6,7-13C3]Heptanoat in einem G1D-Mausmodell, das dem Phänotyp der häufigsten menschlichen Erkrankung entspricht16. Dieses Stoffwechselsubstrat wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und produziert Blut-[3,4,5-13C3]-C5-Ketone27. Diese Arbeit ergab eine Anreicherung der aus Heptanoat gewonnenen Plasmaglukose über Neoglukogenese und erhöhte zerebrale Acetyl-Coenzym-A- und Glutaminkonzentrationen. Das Auftreten der 13C-Markierung in bestimmten Kohlenstoffatomen von Glutamat, Glutamin und GABA stimmte mit dem flussempfindlichen Metabolismus von Heptanoat und/oder abgeleiteten C5-Ketonen in Glia überein16,17,18,33. Somit erzeugt die β-Oxidation der Kohlenstoffe 1 bis 4 von Heptanoat zwei Moleküle Acetyl-Coenzym A und ein Molekül Propionyl-Coenzym A, abgeleitet von den Kohlenstoffen 5 bis 7. Letzteres kann durch Propionyl-Coenzym-A-Carboxylase in den TCA-Zyklus eintreten.

Allerdings konnten diese Studien, in denen eine regelmäßige Ernährung beibehalten wurde, aufgrund mehrerer möglicher Einschränkungen nicht direkt auf Personen ausgeweitet werden, die eine ketogene Diät erhalten. Erstens sind die stimulierten Ketonspiegel im Blut bei Menschen normalerweise unterschiedlich28. Zweitens können beim Konsum von Triheptanoin die Konzentrationen seiner beiden abgeleiteten C5-Ketonkörper von Person zu Person unterschiedlich sein34 und bei bestimmten Personen keine Korrelation aufweisen21. Drittens sind die C5-Ketonspiegel im Blut nicht unbedingt proportional zur biologischen Wirkung im Gehirn und können daher nicht allein als Indikator für die Kompatibilität zwischen Triheptanoin und einer ketogenen Diät herangezogen werden. Dies ist auf die starke Aufnahme von C5-Ketonen durch mehrere Gewebe zurückzuführen, die reich an 3-Oxosäure-Coenzym-A-Transferase sind, einschließlich des Gehirns35,36,37. Dadurch hängt die Wirksamkeit nicht nur vom Blutspiegel, sondern auch von der Aufnahmeaffinität im Gehirn ab. Darüber hinaus gibt es, wie bei Mäusen festgestellt, mehrere mögliche Stoffwechseleffekte, die von Heptanoat oder seinen Nebenprodukten im Gehirn ausgehen16. Dies ist auf das Hirntreibstoffpotenzial von C5-Ketonen, Heptanoat selbst und Glukose aus der Neoglukogenese zurückzuführen, die angesichts der Unsicherheiten über die Größenordnung einiger relevanter Stoffwechselvorgänge ohne Co-Infusionsmarkierung oder andere komplexe Studien nur schwer mechanistisch zu trennen wären Reaktionen33.

Diese Überlegungen rechtfertigen unsere direkte menschliche Untersuchung der Kompatibilität aus mehreren Perspektiven. Zuvor zeigten 14 G1D-Probanden, die sich normal ernährten und im Nüchternzustand untersucht wurden9, einen mittleren Blutzucker, der sich 30–60 Minuten nach einer geringeren C7-Dosis als in dieser Studie nicht signifikant veränderte. Auch die Beta-Hydroxybutyrat-Spiegel blieben im Nüchternzustand im Vergleich zum Post-C7-Zustand unverändert. Während dies gegen eine signifikante Neoglukogenese durch diese reduzierte Dosis spricht, war das natürliche Niveau der Ketose zu gering, um Rückschlüsse zuzulassen. Die vorliegenden Daten, die unter der maximal tolerierbaren C7-Dosis21 ermittelt wurden, bestätigen, dass der C7-Metabolismus den Blutzuckerspiegel bei gleichzeitiger Einnahme mit einer ketogenen Diät im Zeitrahmen dieser Studie nicht nennenswert beeinträchtigt.

50 % oder 4 von 8 Probanden mit anfänglichen Beta-Hydroxybutyrat-Spiegeln von mehr als 2 mM zeigten nach C7 eine signifikante Verringerung der Ketose. Dadurch konnten wir davon ausgehen, dass C7 bei diesen Probanden nicht mit der ketogenen Ernährung vereinbar ist. Die Wiederherstellung der Beta-Hydroxybutyrat-Spiegel begann etwa 30 Stunden nach der ersten C7-Dosis. Der Ketonspiegel ist jedoch möglicherweise nicht das wertvollste Maß für die Abschätzung der Triheptanoin-Verträglichkeit, da andere Faktoren, die auf die Zugabe von C7 zurückzuführen sind, einen Rückgang des Beta-Hydroxybutyrat-Spiegels ausgleichen können.

4 der Probandenfamilien äußerten sich insgesamt zufrieden mit der Symptomverbesserung nach C7. In allen wurde C7 als mit der ketogenen Diät vereinbar erachtet. Abgesehen von der Beendigung des Anfalls konnten diese Symptome nicht genau quantifiziert werden, da sie die Erleichterung des Denkens, die Ausdruckskommunikation und die Koordination der Gliedmaßen beinhalteten. Unsere Studie hat diese Aspekte jedoch nicht bewertet. Bei einer Person (Proband 6) hörten die Anfälle nach der Zugabe von C7 im Zusammenhang mit einem Anstieg des Blutzuckers und einem Abfall des Beta-Hydroxybutyrat-Spiegels auf, wobei die Anfälle nach Absetzen von C7 wieder auftraten. Diese Person, die wahrscheinlich von einem leichten Anstieg des Blutzuckers aufgrund der Neoglukogenese profitierte, könnte den therapeutischen Wert moderater Glukoseerhöhungen bei G1D10 veranschaulichen. Es handelt sich hierbei nicht um einen Fall von Unverträglichkeit, sondern um einen Fall einer therapeutischen Substitution. Bei zwei weiteren Personen kam es nach dem Verzehr von C7 entweder zu einer 75-prozentigen Verringerung (Proband 3) oder einem Verschwinden (Proband 4) der EEG-Anomalien, was darauf hindeutet, dass die Zugabe von C7 die therapeutische Wirkung einer ketogenen Diät fast sofort verstärken kann, was weitere Untersuchungen rechtfertigt.

Diese Studie rechtfertigt die Ausweitung der Studie zu Triheptanoin in zwei Zusammenhängen. Erstens besteht Bedarf an einer Alternative oder Ergänzung zur häufig verwendeten ketogenen Diät38, nicht nur um die Verträglichkeit zu erleichtern39,40,41,42, sondern auch um den Biosynthesebedarf oder die Anaplerose zu decken, die bei zahlreichen Krankheitszuständen mangelhaft ist43,44. Zweitens ist G1D in der frühen Kindheit am symptomatischsten, wenn das Gehirnwachstum mit einer starken Stimulation des zerebralen Glukose- und Proteinstoffwechsels einhergeht, die auf der Nettokohlenstoffablagerung oder, kurz gesagt, Anabolismus und Anaplerose beruhen45. Dies unterstreicht die Bedeutung einer kohlenstoffspenderreichen Ernährung, während die ketogene Ernährung in dieser Hinsicht eingeschränkt ist. Relativ unvoreingenommene Instrumente wie die DNA-Sequenzierung des gesamten Exoms, umfassende genomische Hybridisierung und Sanger-Gen-Panels23 decken G1D zunehmend bei jungen Säuglingen auf, bei denen die ketogene Ernährung in dieser Zeit des schnellen Gehirnwachstums noch nicht ausreichend getestet46 ist und bei denen das anaplerotische Potenzial gering ist47.

Wir haben die langfristige Kompatibilität zwischen C7 und der ketogenen Ernährung nicht untersucht, da diese möglicherweise durch Anpassung oder andere kaum verstandene Prozesse beeinflusst werden könnte. Diese hypothetischen Mechanismen stehen im Gegensatz zu der relativ kurzen Zeitskala (Minuten bis Stunden) der bekannten relevanten biochemischen Prozesse14,16. Daher wurde für unsere Untersuchung der kürzere Zeitrahmen gewählt. Zweitens ist es möglich, Kompatibilität anhand anderer Kriterien als unseren zu definieren. Zum Beispiel allein klinische Veränderungen, längere EEG-Aufzeichnungen oder alternative Formen der Datenanalyse wie gewichtete Kombinationen biochemischer und klinischer Effekte. Schließlich gibt es unterschiedliche Stoffwechselprozesse für unterschiedliche Verabreichungswege und -formen von C7- und Ketonkörpern14. Daher kann die Kompatibilität unter diesen anderen Bedingungen abweichen.

Alle Daten sind beim entsprechenden Autor öffentlich verfügbar.

Triheptanoin

Glut1-Mangel

Glukosetransportprotein Typ 1

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Referenzen herunterladen

Wir danken den G1D-Personen und ihren Familien für ihre Teilnahme. Wir danken dem verstorbenen Dr. Charles R. Roe für die Diskussion biologischer Mechanismen und die Ratschläge zu klinischen Untersuchungen. Wir danken der Glut1 Deficiency Foundation für ihre Unterstützung bei der individuellen Rekrutierung. Wir danken auch Dr. Adam Hartman (NIH), Marc C. Patterson, Gabriel Ronen, Salvatore DiMauro, Eric H. Kossoff und Robert Rapaport (Glut1 Deficiency Foundation) für ihre Mitarbeit im Data Safety Monitoring Committee dieser Studie. Wir danken Jim Butterwick von Stepan Lipid Nutrition für die Spende von Triheptanoin in Lebensmittelqualität.

Glut1 Deficiency Foundation (an JMP), NIH-Zuschüsse NS094257, NS102588 und NS077015 (an JMP) und Alicia Koplowitz Foundation (Kurzaufenthaltszuschuss an IM).

Die folgenden Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Adrian Avila, Ignatius Malaga und Deepa Sirsi.

Programm für seltene Hirnstörungen, The University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Blvd., Mail Code 8813, Dallas, TX, 75390, USA

Adrian Avila, Ignatius Malaga, Sharon Primeaux, Gauri A. Kathote, Vikram Jakkamsetti und Juan M. Pascual

Abteilung für Neurologie, Southwestern Medical Center der University of Texas, Dallas, TX, 75390, USA

Adrian Avila, Ignacio Málaga, Deepa Sirsi, Saima Kayani, Sharon Primeaux, Gauri A. Kathote, Vikram Jakkamsetti und Juan M. Pascual

Abteilung für Pädiatrie, The University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, 75390, USA

Deepa Sirsi, Saima Kayani und John M. Easter

Abteilung für Pharmaziepraxis und klinische Pharmakologie, Experimental Therapeutics Center, Texas Tech University Health Sciences Center, Dallas, TX, 75235, USA

Raja Reddy Kallem & William C. Putnam

Abteilung für Pharmazeutische Wissenschaft, Texas Tech University Health Sciences Center, Dallas, TX, 75235, USA

William C. Putnam

Abteilung für Pathologie, The University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, 75390, USA

Jason Y. Park

Abteilungen für Neurologie und Pädiatrie, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, 10467, USA

Shlomo Shinnar

Abteilung für Physiologie, Southwestern Medical Center der University of Texas, Dallas, TX, 75390, USA

Juan M. Pascual

Eugene McDermott Center for Human Growth & Development/Center for Human Genetics, The University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, 75390, USA

Juan M. Pascual

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Konzeption und Design: JMP Datenerfassung: JMP (Teilnehmerbewertung vor, während und nach dem Krankenhausaufenthalt), AA (Teilnehmerbewertung und Verfahrenskoordination vor, während und nach dem Krankenhausaufenthalt), SP (Teilnehmerbewertung und Verfahrenskoordination vor, während und nach dem Krankenhausaufenthalt) , DS (Teilnehmeruntersuchung während des Krankenhausaufenthalts), SK (Teilnehmeruntersuchung während des Krankenhausaufenthalts), RRK (analytische Messungen), TP (analytische Messungen). Analyse und Dateninterpretation: JMP (alle Datenmodalitäten), AA (alle Datenmodalitäten), SP (alle Datenmodalitäten), IM (alle Datenmodalitäten), DS (EEG-Analyse), RRK (analytische Messungen), TP (analytische Messungen) , GK (Statistische Analyse und Präsentation), VJ (Statistische Analyse und Präsentation). Verfassen des Manuskripts: AA, IM, JMP Überarbeitung des Manuskripts auf intellektuelle Inhalte: Alle Autoren. Einwerbung von Fördermitteln: JMP Betreuung: JMP

Korrespondenz mit Juan M. Pascual.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Avila, A., Málaga, I., Sirsi, D. et al. Kombination von Triheptanoin mit der ketogenen Diät bei Glukosetransporter-Typ-1-Mangel (G1D). Sci Rep 13, 8951 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36001-x

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Eingegangen: 4. März 2023

Angenommen: 27. Mai 2023

Veröffentlicht: 02. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36001-x

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