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May 14, 2023

Dolutegravir

BMC-Infektionskrankheiten

BMC Infectious Diseases Band 23, Artikelnummer: 347 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Seit Januar 2017 ist die empfohlene antiretrovirale Erstlinientherapie in Brasilien die Fixdosiskombination aus Tenofovir plus Lamivudin mit Dolutegravir (TL + D). Der Literatur zufolge werden Integrase-Resistenz-assoziierte Mutationen (INRAMs) selten bei virologischem Versagen der Erstlinientherapie mit Dolutegravir plus zwei Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren gefunden. Wir haben das genotypische HIV-Antiretroviren-Resistenzprofil von Patienten ausgewertet, die zur Genotypisierung an das öffentliche Gesundheitssystem überwiesen wurden und bei denen die Erstlinien-TL + D nach mindestens sechsmonatiger Therapie am oder vor dem 31. Dezember 2018 versagt hatten.

HIV-Sanger-Sequenzen des pol-Gens wurden vor dem 31. Dezember 2018 aus dem Plasma von Patienten mit bestätigtem virologischem Versagen gegenüber Erstlinien-TL + D im öffentlichen Gesundheitssystem Brasiliens generiert.

In die Analyse wurden einhundertdreizehn Personen einbezogen. Schwere INRAMs wurden bei sieben Patienten (6,19 %) festgestellt, vier mit R263K, einer mit G118R, einer mit E138A und einer mit G140R. Vier Patienten mit schweren INRAMs hatten auch die K70E- und M184V-Mutationen im RT-Gen. Sechzehn (14,2 %) weitere Personen wiesen geringfügige INRAMS auf, und fünf (4,42 %) Patienten hatten sowohl schwere als auch geringfügige INRAMS. Dreizehn (11,5 %) Patienten wiesen auch Mutationen im durch Tenofovir und Lamivudin selektierten RT-Gen auf, darunter vier mit sowohl der K70E- als auch der M184V-Mutation und vier nur mit M184V. Die Integrase-Mutationen L101I und T124A, die im In-vitro-Weg für Integrase-Inhibitor-Resistenz liegen, wurden bei 48 bzw. 19 Patienten gefunden. Bei 28 Patienten (24,8 %) lagen Mutationen vor, die nicht mit TL + D in Zusammenhang standen, also wahrscheinlich übertragene Resistenzmutationen (TDR). 25 (22,1 %) waren auf nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren zurückzuführen, 19 (16,8 %) auf nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und 6 (5,31 %) auf Proteaseinhibitoren.

Im deutlichen Gegensatz zu früheren Berichten berichten wir über eine relativ hohe Häufigkeit von INRAMs bei ausgewählten Patienten, bei denen die Erstlinien-TL + D im öffentlichen Gesundheitssystem in Brasilien versagt haben. Mögliche Gründe für diese Diskrepanz sind Verzögerungen bei der Erkennung eines virologischen Versagens, Patienten, die versehentlich eine Dolutegravir-Monotherapie erhalten, TDR und/oder ein infektiöser Subtyp.

Peer-Review-Berichte

Es wurde gezeigt, dass antiretrovirale Therapien, die Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren (INSTIs) enthalten, bei der Erstbehandlung einer HIV-Infektion wirksamer und sicherer sind und weniger Arzneimittelwechselwirkungen aufweisen als Therapien, die nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) oder Proteaseinhibitoren enthalten ( PI) [1,2,3,4,5,6]. Dementsprechend empfehlen derzeit alle wichtigen Leitlinien zur HIV-Behandlung die Einbeziehung von INSTIs als Teil der Erstlinientherapie.

Im Jahr 1991 war Brasilien das erste Land mit mittlerem Einkommen, das allen Menschen mit HIV (PLWH), die für eine Behandlung in Frage kommen, kostenlosen und universellen Zugang zur antiretroviralen Therapie (ART) ermöglichte. Das Gesundheitsministerium (MoH) aktualisiert regelmäßig die von einem unabhängigen Beratungsgremium entwickelten Richtlinien. Seit 2014 wird in diesen Leitlinien empfohlen, bei allen Menschen mit HIV mit der Therapie zu beginnen, unabhängig von den Symptomen oder der CD4 + T-Zellzahl [7].

Ab Januar 2017 ist die empfohlene Erstlinientherapie in Brasilien die Fixdosis-Kombination aus generischem Tenofovir 300 mg plus Lamivudin 300 mg, verbunden mit 50 mg des INSTI Dolutegravir (DTG), eine Therapie namens TL + D. DTG ist ein INSTI der zweiten Generation mit einer hohen genetischen Resistenzbarriere und wenigen Arzneimittelwechselwirkungen (8, 9). Darüber hinaus wurden in klinischen Studien und groß angelegten Programmen zur Einführung der öffentlichen Gesundheit selten Mutationen im Integrase-Gen beschrieben, die mit einer antiretroviralen Resistenz verbunden sind, nachdem ein virologisches Versagen bei DTG-haltigen Erstlinientherapien aufgetreten ist [2, 9, 10].

Obwohl die Überwachung der Viruslast im Ermessen des behandelnden Arztes erfolgt, sind Messungen in Abständen von weniger als sechs Monaten erforderlich, damit Patienten weiterhin antiretrovirale Medikamente über das brasilianische öffentliche Gesundheitssystem erhalten [7].

Im Jahr 2001 gründete das brasilianische Nationale AIDS-Programm ein nationales Netzwerk für Genotypisierung (RENAGENO), das Methoden und Richtlinien zur Standardisierung von Resistenztests im öffentlichen Gesundheitssystem entwickelte [11]. Seit Januar 2017 werden alle Resistenztests im öffentlichen Gesundheitssystem Brasiliens in einem Zentrallabor in São Paulo (Laboratório Centro de Genomas) durchgeführt. Die Genotypisierung vor der Behandlung ist in Brasilien im öffentlichen System normalerweise nicht gestattet, außer bei Kindern bis zu 12 Jahren, Personen mit dokumentierter kürzlich erfolgter Serokonversion, Personen mit einem HIV-infizierten Sexualpartner unter ART, schwangeren Frauen und Patienten mit Tuberkulose. Auch Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, haben Anspruch auf eine Genotypisierung vor der Behandlung.

Gemäß den nationalen Richtlinien haben alle Patienten, die mindestens sechs Monate ART hatten und bei denen ein virologisches Versagen bestätigt wurde (eine zweite nachweisbare Viruslast mindestens vier Wochen nach der ersten), Anspruch auf einen genotypischen HIV-Resistenztest.

Im Dezember 2021 verwendeten etwa 410.000 Personen in Brasilien DTG, darunter diejenigen, die DTG als Erstlinientherapie begonnen hatten, diejenigen, die auf eine DTG-haltige Therapie umgestellt hatten, ohne zuvor virologische Ausfälle erlitten zu haben, oder diejenigen, die DTG danach verwendeten ein oder mehrere virologische Ausfälle (brasilianisches Gesundheitsministerium) [7]. Damals wurde geschätzt, dass sechs Monate nach Beginn der Erstlinientherapie mit DTG 91 % der Patienten eine Viruslast von < 50 Kopien/ml aufwiesen [12].

Hier präsentieren wir die Ergebnisse von 113 Patienten, bei denen die Erstlinientherapie mit TL + D nach mindestens sechsmonatiger Therapie versagte und für die am oder vor dem 31. Dezember 2018 Resistenztests beim nationalen Referenzlabor beantragt wurden.

Hierbei handelte es sich um eine retrospektive Auswertung genotypischer Resistenzprofile von Personen mit bestätigtem virologischem Versagen nach mindestens sechs Monaten Erstlinien-TL + D, für die vor dem 31. Dezember 2018 Resistenztests beim brasilianischen nationalen Referenzlabor beantragt wurden. Es wurde ein bestätigtes virologisches Versagen definiert als zwei aufeinanderfolgende nachweisbare Viruslasten im Abstand von mindestens vier Wochen. Plasmaproben aus der zweiten Blutentnahme wurden ausgewertet. Sanger-Sequenzen der Integrase- (IN), Protease- (PR) und Reverse-Transkriptase-Regionen (RT) des Pol-Gens wurden wie zuvor beschrieben generiert (13, 14). Resistenzmutationen wurden gemäß der 2019 von IAS-USA aktualisierten Liste der Arzneimittelresistenzmutationen klassifiziert [15]. Die Subtypzuordnung wurde durch phylogenetische Analyse bestätigt. Die HIV-Nukleotidsequenzen wurden der GeneBank übermittelt, Zugangsnummern (ausstehend).

Diese Studie wurde vom örtlichen Ethical Review Board (Nr. 19220719.7.0000.5505) genehmigt. Das brasilianische Gesundheitsministerium gewährte Zugriff auf die nationalen Datenbanken für Menschen mit HIV (Protokoll Nr. 25820009249201976, 10. Dezember 2019). Allerdings spielte das brasilianische Gesundheitsministerium keine Rolle bei der Analyse oder Interpretation der Daten, und die in diesem Artikel dargelegten Ansichten liegen in der alleinigen Verantwortung der Autoren.

Das brasilianische Gesundheitsministerium verfügt über drei große nationale Datenbanken für Menschen mit HIV. Das erste, SISGENO, verfügt über die Genotyp-Ergebnisse aller Patienten, die seit der Gründung von RENAGENO im Jahr 2001 getestet wurden, einschließlich FASTA-Sequenzdateien, entsprechende Plasma-HIV-RNA-Viruslasten und Ergebnisse der CD4 + T-Zellzahl, die alle automatisch in die Datenbank eingegeben werden . Es enthält auch Informationen zu den Behandlungsschemata, die von diesen Patienten angewendet werden.

Die zweite Datenbank, SISCEL, umfasst alle Lymphozyten-CD4+-T-Zell- und CD8+-T-Zellzahlen und Viruslasten, die im brasilianischen öffentlichen Gesundheitssystem seit 1996 durchgeführt wurden. Diese Daten werden automatisch über Schnittstellen zwischen den Geräten, die die Labortests durchführen, in die Datenbank eingegeben die Datenbank.

Die dritte Datenbank trägt den Namen SICLOM. Der für die jeweilige Arzneimittelabgabe zuständige Apotheker lädt die Daten in die örtliche Apotheke. Die Software verfügt über mehrere interne Kontrollen, die die Verteilung von Medikamenten und/oder Therapien verhindern, die nicht den nationalen ART-Richtlinien entsprechen. Beispielsweise darf ein Patient, der zum ersten Mal in das System aufgenommen wird, nur TL + D erhalten. Für die Abgabe einer anderen Therapie sind besondere Genehmigungen erforderlich, und die Begründungen und Namen der Personen, die die Abgabe genehmigt haben, sind im System deutlich gekennzeichnet System.

Um sicherzustellen, dass in die vorliegende Analyse nur Patienten einbezogen wurden, bei denen die Erstlinientherapie mit TL + D nach sechsmonatiger Therapie versagte, wurden mehrere Vorsichtsmaßnahmen getroffen. Wir haben zunächst in der RENAGENO-Datenbank alle Versäumnisse bei der First-Line-TL + D-Behandlung identifiziert, die nach Juli 2017 aufgetreten sind. Anschließend haben wir die SICLOM-Datenbank überprüft, um zu überprüfen, ob jede identifizierte Person zuvor keine antiretroviralen Medikamente erhalten hatte. Da die Dateneingabe in die SICLOM-Datenbank erst 2011 vollständig automatisiert wurde, haben wir in einigen Städten Patienten aus diesen Standorten von der Analyse ausgeschlossen. Wenn in der SISCEL-Datenbank vor Beginn der TL + D Hinweise auf einen drastischen Rückgang der Plasmaviruslast oder einen signifikanten Anstieg der CD4 + T-Zellzahl vorlagen, wurde dieser Patient ebenfalls von der Analyse ausgeschlossen, da diese Veränderungen auf eine nicht dokumentierte Exposition gegenüber antiretroviralen Arzneimitteln zurückzuführen sein könnten.

Datenbereinigung, Organisation, Beschreibung und statistische Analyse wurden mithilfe der R-Sprache und -Umgebung für statistisches Rechnen [16] und ihrer Tidyverse-Datenverarbeitungspakete [17] durchgeführt. Der nichtparametrische Wilcoxon-Rank-Sum-Test analysierte Unterschiede in der Viruslast zwischen den Gruppen.

Von Juli 2017 bis Dezember 2018 wurde bei 113 antiretroviral nicht vorbehandelten Personen, die mit der Erstlinien-TL + D begonnen hatten, nach mindestens sechsmonatiger Behandlung ein virologisches Versagen bestätigt. Diejenigen, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden identifiziert und in die vorliegende Studie einbezogen. Diese Patientengruppe umfasst alle Menschen mit HIV, bei denen die Erstlinien-TL + D während des Studienzeitraums versagt hat und für die der behandelnde Arzt beim brasilianischen öffentlichen Gesundheitssystem einen genotypischen Resistenztest beantragt hat.

Die demografischen virologischen und immunologischen Merkmale der Patienten sowie die mittleren HIV-Viruslasten und CD4 + T-Zellzahlen zu Studienbeginn und nach Versagen der Behandlung sind in den Tabellen 1 und 2 dargestellt. Von den 113 Patienten wurde bei 100 das Geschlecht angegeben. Davon waren 73 (73 %) Männer und 27 (27 %) Frauen. Das mittlere Alter der Patienten betrug 36,1 Jahre (Standardabweichung = 10,77 Jahre). Die mittlere Viruslast unmittelbar vor Behandlungsbeginn (Grundlinie) betrug 5,67 log10, wohingegen die mittlere CD4 + T-Zellzahl 323,2 betrug. Bei virologischem Versagen betrug die mittlere Viruslast 5,13 log10, wohingegen die mittlere CD4+-T-Zellzahl 365,9 betrug (Tabellen 1 und 2).

Bei einhundertsieben der 113 Teilnehmer wurden HIV-Subtypen für die Protease- und Reverse-Transkriptase-Gene erfasst (sechs Proben erzeugten keine Protease- und Reverse-Transkriptase-PCR-Produkte für die Sequenzierung). Unter den Proben, die keine Protease- und Reverse-Transkriptase-PCR-Produkte erzeugten, wurden vier gemäß dem Integraseprofil als Subtyp B, eine als C und eine als F klassifiziert. Davon gehörten 77 (68,1 %) dem Subtyp B, 12 (10,6 %) dem Subtyp C, drei rekombinanten B/C (2,6 %), 12 (10,6 %) dem Subtyp F und drei rekombinanten B/F an (2,6 %). Beim Integrase-Gen wurden bei allen 113 Teilnehmern Subtypen erfasst. Davon waren 80 (70,8 %) vom Subtyp B, 12 (10,6 %) vom Subtyp C, vier rekombinantes B/C (3,5 %), 15 (13,3 %) vom Subtyp F und zwei waren rekombinantes B/F ( 1,8 %).

Integrase-Resistenz-assoziierte Mutationen wurden bei 25 (22,1 %) Teilnehmern festgestellt. Bei sieben Teilnehmern (6,19 %) wurden größere INRAMs nachgewiesen: vier mit der DTG-spezifischen Mutation R263K, davon drei zur Gruppe B, und eine Gruppe C im Integrase-Gen. Von den anderen drei Teilnehmern mit großen INRAMs hatte einer die G118R-Mutation (Klade C), einer die E138A-Mutation (Klade B) und einer die G140R-Mutation (BC-rekombinantes Virus). Zwei Patienten mit R263K-INRAM hatten auch sowohl die K70E- als auch die M184V-Mutation im RT-Gen.

Achtzehn (15,9 %) weitere Personen wiesen geringfügige INRAMs auf, 15 mit einer einzelnen Mutation und drei mit zwei Mutationen (M50I + L74I und M50I + G193E). Es ist zu beachten, dass fünf Patienten sowohl schwere als auch geringfügige INRAMS aufwiesen, bei denen es sich um die Assoziation von R263K/R mit M50I/T und L101I/V (Probe 11, Tabelle 4), G140R mit G163R (Probe 15) und E138A mit V151A handelte ( Probe 68), R263K mit E157Q (Probe 73), R263K/R mit L101I und G149A/G (Probe 90). Tabelle 3 fasst die INRAM-Gesamtwerte in der gesamten Stichprobe zusammen, während Tabelle 4 die Mutationen für alle Teilnehmer zeigt.

Die Integrase-Mutationen L101I und T124A, die im In-vitro-Weg für Integrase-Inhibitor-Resistenz liegen [18, 19], wurden bei 46 (40,7 %) bzw. 22 (19,5 %) Teilnehmern gefunden. Diese Mutationen wurden gemeinsam bei 11 Personen (9,7 %) gefunden.

Dreizehn (11,5 %) Teilnehmer wiesen Tenofovir- und/oder Lamivudin-Resistenzmutationen im RT-Gen auf, darunter vier (3,5 %) mit den Mutationen K70E und M184V. Die anderen neun Teilnehmer wiesen nur die M184V-Mutation auf. Ein Patient mit der M184V-Mutation hatte auch die Thymidin-Analogon-Mutation M41L, die weder durch Tenofovir noch durch Lamivudin selektiert wird.

Bei 28 Teilnehmern (24,8 %) wurden Arzneimittelresistenzmutationen (DRMs) festgestellt, die nicht mit einer Resistenz gegen Tenofovir, Lamivudin oder DTG in Zusammenhang stehen und somit möglicherweise übertragene Arzneimittelresistenzmutationen sind. Dazu gehören 15 Teilnehmer (13,3 %) mit DRMs gegenüber nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs), 16 (14,2 %) mit NNRTIs und 6 (5,3 %) mit PIs (Tabelle 4). Darüber hinaus wurden T215-Revertanten, die als Kennzeichen von TDR gelten, in vier Proben gefunden, darunter T215D (Probe 9, Tabelle 4), T215S (Proben 33 und 42) und T 215A (Probe 111).

Die mittlere Viruslast bei TL + D-Versagen betrug 5,14 log10 Kopien/ml für die 88 Personen ohne INRAMs, verglichen mit 5,15 log10 Kopien/ml bei Personen mit jeglichem INRAM (25 Personen, Tabelle 4). Der Unterschied zwischen dem Vorhandensein oder Fehlen einer Integrase INRAM entsprechend der HIV-Viruslast ist statistisch nicht signifikant (Wilcoxon-Rang-Summen-Test, W = 650, p = 0,331). Die mittlere Viruslast bei den sieben Personen mit schweren INRAMs betrug 5,17 log10 Kopien/ml. Der Unterschied zwischen diesem Wert und den Teilnehmern ohne größeres INRAM ist ebenfalls statistisch nicht signifikant (Wilcoxon-Rangsummentest, W = 440,5, p = 0,192).

Die mittlere CD4 + T-Zellzahl bei Personen nach TL + D-Versagen ohne INRAMs betrug 383,06 im Vergleich zu 287,56 bei Personen mit INRAM. Die mittlere CD4+-T-Zellzahl betrug 237,71 für die sieben Personen mit schweren INRAMs. Diese Unterschiede sind statistisch nicht signifikant (Wilcoxon-Rangsummentest, W = 236, p = 0,232). Tabelle 4 zeigt die Merkmale von Teilnehmern mit virologischem TL + D-Versagen und INRAMs.

Es gab keinen Zusammenhang zwischen der Resistenzprävalenz aller drei analysierten Genomregionen und Geschlecht, Alter, geografischer Region oder infizierendem HIV-Subtyp.

Bemerkenswert ist, dass in den klinischen Registrierungsstudien mit therapienaiven Patienten, die mit der Kombination von DTG plus zwei NRTIs begannen, keine bekannten INRAMs bei Patienten mit protokolldefiniertem virologischem Versagen festgestellt wurden [1, 3, 4, 5]. Ebenso zeigte die Kombination von DTG und zwei NRTIs eine hohe Wirksamkeit bei vorbehandelten, INSTI-naiven Patienten und ein sehr geringes Risiko für die Entwicklung einer erworbenen Arzneimittelresistenz im Falle eines virologischen Versagens [20]. Darüber hinaus gibt es nur eine äußerst begrenzte Anzahl an Einzelberichten über die Entwicklung von INRAMs bei Patienten, bei denen DTG-haltige Erstlinientherapien in der klinischen Praxis versagt haben [9].

Es ist nicht vollständig geklärt, warum im Falle eines virologischen Versagens während der Erstlinienbehandlung mit DTG plus zwei NRTIs so selten über Arzneimittelresistenzen berichtet wurde. Eine nahezu vollständige Einhaltung oder Nichteinhaltung führt wahrscheinlich zu einer vollständigen Virussuppression bzw. zum Wiederauftreten des Wildtyp-Virus. Die Sanger-Sequenzierung, die am weitesten verbreitete Methode, erkennt nur resistente Varianten, die in ≥ 20 % der Viruspopulation vorhanden sind [21, 22]. Andererseits kann eine teilweise oder intermittierende Adhärenz dazu führen, dass resistente Minderheitsvarianten weniger als 20 % der Viruspopulation ausmachen. In dieser Situation können resistente Viren nur durch Sequenzierungstechniken der nächsten Generation nachgewiesen werden [22], die nicht routinemäßig eingesetzt werden. Darüber hinaus können klinische Studien die Wirksamkeit von DTG-basierten Therapien im wirklichen Leben möglicherweise nicht vorhersagen, da das Vorhandensein von Resistenzmutationen gegen einen der Bestandteile der Studienregime normalerweise ein Ausschlusskriterium darstellt. Auch die Viruslast wird häufig überwacht, was im Falle eines virologischen Versagens zu einer sofortigen Umstellung des Behandlungsschemas führt. Beide Erkrankungen treten in der klinischen Praxis typischerweise nicht auf, insbesondere nicht in ressourcenbeschränkten Umgebungen (RLS). Eine frühzeitige Umstellung des Behandlungsschemas verhindert möglicherweise, dass Minderheitsvarianten über Wildtypviren hinauswachsen und somit durch routinemäßige Resistenztests erkannt werden. Daher ist unklar, ob der in klinischen Studien beobachtete Mangel an erworbener Arzneimittelresistenz gegen DTG direkt auf die klinische Praxis übertragen werden kann, insbesondere auf Situationen, in denen Resistenztests vor der Behandlung und häufige Überwachung der Viruslast nicht routinemäßig durchgeführt werden.

Klinische Studien zur Bewertung der Wirksamkeit von DTG-basierten Therapien wurden hauptsächlich in Ländern mit hohem Einkommen durchgeführt, in denen die meisten Menschen mit HIV-1-Subtyp B infiziert sind (23, 24). Darüber hinaus wurden die meisten In-vitro-Charakterisierungen von DTG-Resistenz-assoziierten Mutationen ausschließlich für das HIV-Subtyp-B-Virus durchgeführt [25]. Weltweit ist der Subtyp B nur für etwa 10 % der Infektionen verantwortlich. Der Subtyp C, der in Ländern mit hohem Einkommen selten vorkommt, macht 50 % der Infektionen bei RLS aus. In Brasilien variiert die Subtypverteilung deutlich je nach geografischer Region. Insgesamt sind etwa 70 % der Individuen mit Subtyp B infiziert, der zusammen mit Subtyp F und rekombinanten BF-Formen (ungefähr 20 %, hauptsächlich in der Nordostregion) sowie rekombinanten Formen der Subtypen C und C (ungefähr 10 %, hauptsächlich in) zirkuliert im Süden des Landes) [26]. Die rekombinanten BF-Formen im Integrase-Gen stammen von den Subtypen B oder F oder einer Kombination aus beiden [27]. Für DTG und andere INSTIs wurden in vitro Unterschiede in der Anfälligkeit und den Mutationsmustern resistenter Viren über HIV-Subtypen hinweg beobachtet [25, 28, 29]. Darüber hinaus wurden für Subtyp F schlechtere virologische Reaktionen im Vergleich zu Subtyp B bei Personen berichtet, die mit einem INSTI als Erstlinientherapie behandelt wurden [18, 19]. Die Bedeutung dieser subtypspezifischen Unterschiede bei der Bestimmung des Risikos für virologisches Versagen und erworbene DTG-Resistenz muss noch ermittelt werden.

Im deutlichen Gegensatz zu klinischen Studien [2, 9, 10] wurden bei 6,19 % dieser Stichprobe von 113 Patienten, bei denen die Erstlinien-TL + D im öffentlichen Gesundheitssystem in Brasilien nach mindestens sechsmonatiger Behandlung versagt hatten, schwerwiegende INRAMs gefunden für die bis zum 31. Dezember 2018 Resistenztests beim nationalen Referenzlabor beantragt wurden. Dennoch ist zu beachten, dass in klinischen Studien das Auftreten von RAMs nach einem virologischen Erstlinienversagen unter Verwendung von NNRTIs wie Efavirenz im Allgemeinen viel höher ist Bis zu 50 % der virologisch versagenden Patienten tragen NNRTI-RAMs, die Hälfte davon trägt auch die M184V-Mutation [30].

In der DOMONO-Studie, in der 95 Patienten 24 Wochen lang mit einer DTG-Monotherapie behandelt wurden, hatten 8,4 % ein virologisches Versagen und 3,2 % hatten INRAMs [31]. Es sollte auch spekuliert werden, dass die genetische Barriere von TL + D höher ist als die der Doppeltherapie mit L + D, da einer von 716 Patienten, die in der GEMINI-Studie L + D verwendeten, nach virologischem Versagen HIV mit M184V plus R263R/K entwickelte, im Vergleich zu keinem Patienten der 717 Patienten, die TL + D verwendeten [32]. In ähnlicher Weise entwickelte einer von 120 Patienten mit ACTG-A5353 auch eine M184V- und R263K-Mutation [33]. Obwohl unsere Daten es uns nicht erlauben, über das Auftreten einer Resistenz gegen die Doppeltherapie mit DTG und einem NRTI im wirklichen Leben zu spekulieren, ist es denkbar, dass diese Schemata ein höheres Risiko einer RAM-Selektion bergen als das, was hier bei TL + D beobachtet wurde.

Obwohl die Subtypenverteilung der 113 Patienten, bei denen die Erstlinientherapie mit TL + D versagte, die Verteilung der Subtypen in Brasilien widerspiegelte, lässt uns die geringe Stichprobengröße keine Schlussfolgerungen hinsichtlich ihrer Rolle, wenn überhaupt, bei der Entwicklung der INSTI-Resistenz zu Mutationen.

Interessanterweise war die Prävalenz von zwei Integrase-Polymorphismen, L101I und T124A, höher als bei Integrase-naiven brasilianischen Patienten üblich, insbesondere die T124A-Mutation, die zuvor nur bei 12 % der Patienten gefunden wurde [14]. Diese beiden Mutationen können als Wege zur DTG-Resistenz angesehen werden, da in vitro T124A am 14. Tag der Co-Kultur auftritt und L101I nach 70 Tagen [34]. Das Vorhandensein von L101I und T124A in Verbindung mit der 153F-Mutation (in dieser Probe nicht vorhanden) ist mit einer geringfügigen Abnahme der Anfälligkeit für DTG verbunden (Änderung um das 1,9-fache). Wir sind uns bewusst, dass die Auswirkung von zwei Mutationen auf die Anfälligkeit von HIV gegenüber DTG unklar ist und dass diese Mutationen nicht in den Algorithmen zur Resistenzinterpretation von INSTIs enthalten sind. Es ist jedoch denkbar, dass L101I und/oder T124A in vivo von Patienten, bei denen TL + D versagt hat, selektiert worden sein könnten. Nichtsdestotrotz können phänotypische Resistenztests in der Reihe von Proben, die L101I- und/oder T124A-Mutationen bei Patienten, bei denen TL + D versagt hat, Aufschluss darüber geben Rolle dieser Substitutionen bei der Verringerung der DTG-Anfälligkeit.

Es wurde gezeigt, dass spezifische DTG-RAMs, wie die Mutationen am Integrase-Codon 263, bei virologischem Versagen zu Stämmen mit extrem geringer Fitness [35] und niedriger Viruslast führen [20]. Dies ist nicht das, was in der vorliegenden Praxisstudie beobachtet wurde, in der Patienten, bei denen die Erstlinientherapie mit TL + D mit dem R263K INRAM versagte, eine hohe Viruslast aufwiesen. Nur ein Patient mit HIV mit der R263K-Mutation wies eine niedrige Viruslast auf (Patienten-ID 90, Viruslast von 1,9 log10). Andere Menschen mit HIV mit dieser Mutation zeigten eine Viruslast von 4,6 log10 (Patient 11, Tabelle 4), 5,1 log10 (Patient 63, der einzige Patient, der ein einzelnes INRAM trug) und 5,6 log10 (Patient 73). Es hat sich gezeigt, dass bei der Anhäufung von Arzneimittelresistenzmutationen im Laufe der Zeit ein Trend zur Wiederherstellung der viralen Fitness und zu einem Anstieg der Viruslast besteht [36]. Es ist möglich, dass HIV-Genomregionen, die mit der DTG-Resistenz in Zusammenhang stehen, wie z. B. das 3´PPT [37], das wir nicht untersucht haben, zur Wiederherstellung der HIV-Fitness und zur Erhöhung der Viruslast bei virologischem Versagen beitragen könnten. Mutationen im HIV-1 3'PPT bei Patienten, denen Dolutegravir in Brasilien versagte, wurden bei 6 von 51 Patienten festgestellt, einer von ihnen trug auch die R263K-Mutation (38). Interessanterweise können die allosterischen Integrase-Inhibitoren, die mit der nichtkatalytischen Stelle der HIV-Integrase interagieren, in drei verschiedenen Schritten des HIV-Replikationszyklus wirken. Neben der Blockierung der cDNA-Integration in menschliches Chromatin gibt es auch eine starke Wirkung in den letzten Schritten des viralen Replikationszyklus, indem es die Virusassemblierung verhindert [39] und eine Blockierung der reversen Transkription im nächsten Replikationszyklus bewirkt [40]. Im Hinblick auf die einzigartige Reverse-Transkriptase-Hemmung kann man annehmen, dass die bei vier Patienten gefundene K70E-Mutation ein Meilenstein für einen TL + D-Resistenzweg sein könnte. Die Tenofovir-K70E-Mutation, die bei vier Patienten gefunden wurde, ist in Brasilien und anderswo im Vergleich zur K65R-Mutation äußerst selten [36, 41].

Bemerkenswert ist, dass ein mit einem rekombinanten B/C-Stamm infizierter Patient die kürzlich beschriebene G140R-Mutation aufwies, die mit G163R assoziiert ist (Tabelle 4). Die G140R-Mutation wurde erstmals bei Makaken beschrieben, die langwirksames Cabotegravir zur Präexpositionsprophylaxe (PrEP) erhielten [42], sowie bei Patienten, bei denen die Behandlung mit der Kombination aus Cabotegravir und Rilpivirin fehlschlug und die Viren der Klassen A6/A1 in sich trugen [43]. G140R gilt als seltene Mutation, die bei einem Menschen mit HIV, bei dem Cabotegravir versagte, berichtet wurde [44] und zu einer 6,7-fachen Verringerung der Cabotegravir-Empfindlichkeit führte [43]. Es ist daher denkbar, dass diese Mutation auch bei virologischem Versagen durch DTG selektiert werden könnte, und die Bestätigung der phänotypischen Resistenz gegen INSTIs bei diesem Isolat wäre von Bedeutung.

In der vorliegenden Studie war TDR bei einem Viertel der Teilnehmer vorhanden, bei denen die Erstlinienbehandlung mit TL + D versagt hatte. Dies ist deutlich höher als zuvor bei ART-naiven Patienten berichtet [26, 27, 45]. Der Beweis für die TDR ist das Vorhandensein von Mutationen, die nicht durch TL + D ausgewählt wurden. Wie in Tabelle 4 zu sehen ist, weisen die Proteasemutationen D30N (Nelfinavir, zwei Isolate) und M46I (Indinavir, vier Isolate) auf alte TDR-Ketten hin, da diese beiden PIs dies getan haben war in Brasilien seit über einem Jahrzehnt nicht mehr verfügbar. Die gleiche Begründung gilt für die von ddI ausgewählte T69D-Mutation, ein Medikament, das in Brasilien seit langem nicht mehr erhältlich ist. In vielen Isolaten wurden Thymidin-Analogon-Mutationen nachgewiesen, darunter auch AZT-Revertanten wie T215D, S oder A, ein Kennzeichen von TDR. Außerdem wurden häufig Mutationen im Zusammenhang mit Efavirenz und Nevirapin entdeckt, die im Allgemeinen die häufigeren TDR-Mutationen sind (Tabelle 4). Es muss erwähnt werden, dass bei brasilianischen Nicht-B-Isolaten die Prävalenz von TDR unterschätzt werden kann, da die genotypischen Korrelate der phänotypischen Resistenz möglicherweise nicht eindeutig sind (46).

In einigen dieser Fälle ist es möglich, dass die TDR gegenüber anderen Komponenten des Regimes eine Rolle beim Scheitern von DTG-haltigen Erstlinientherapien spielt. Da viele mit Arzneimittelresistenzen verbundene Mutationen im Laufe der Zeit bestehen bleiben können [47], kann die Genotypisierung vor der Behandlung eine hochempfindliche Methode zum Nachweis von TDR sein. Allerdings kann die Prävalenz einiger übertragener RAMs bei therapienaiven Patienten im Laufe der Zeit variieren und als Minderheitenpopulationen existieren, die nur durch Next-Generation-Sequencing (NGS) erkannt werden können. Tatsächlich gibt es Hinweise darauf, dass TDR in HIV-1-Minderheitspopulationen, die durch NGS nachgewiesen wurden, die virologische Reaktion auf Erstlinien-ART-Therapien beeinflussen kann, wenn die Therapietreue schlecht ist [48]. Daher kann man spekulieren, dass TDR zum Scheitern der Erstlinienbehandlung mit TL + D beitragen kann, insbesondere bei schlechter Therapietreue. TL + D ist eine Zwei-Pillen-Kur. Es gibt Studien, die darauf hinweisen, dass die Adhärenz bei der Einnahme einer Einzelpille höher ist als bei der Einnahme von zwei oder mehr Pillen [49]. Es ist denkbar, dass einige Patienten sich dafür entscheiden, nur eine der Pillen (DTG) einzunehmen, was sie effektiv auf eine Monotherapie setzt und daher die Wahl von INRAMs begünstigt. Interessanterweise war die M184V-Mutation in sechs Isolaten vorhanden (Tabelle 4, Fall-ID Nr. 11, 16, 25, 73, 57, 81). Es lässt sich nicht feststellen, ob es sich dabei um selektierte oder übertragene Mutationen handelte. Bemerkenswert ist, dass im Isolat ID Nr. 111 in Tabelle 4 auch die Revertantenmutation T215A vorhanden war. Obwohl M184V eine der am häufigsten auftretenden Mutationen bei virologischem Versagen ist, handelt es sich bei unbehandelten Patienten um eine seltene Mutation, wahrscheinlich weil es sich um eine der wenigen Mutationen handelt, die sich im Laufe der Zeit ohne den Selektionsdruck antiretroviraler Medikamente zurückbilden [47]. Nichtsdestotrotz handelte es sich hierbei um eine wesentliche Mutation in diesem Fall, die ein Scheitern der Therapie mit oder ohne DTG-Resistenz widerspiegelte.

In Brasilien war Raltegravir das einzige vor Dezember 2017 verfügbare INSTI, und seine Verwendung war von Januar 2009 bis 2017 auf die Salvage-Therapie für Patienten mit dokumentierter Resistenz gegen PIs beschränkt. Es wurde üblicherweise in Kombination mit einem oder mehreren NRTIs, einem geboosterten PI, mit oder ohne Etravirin und/oder Maraviroc verwendet [7]. Daher ist mit TDRs zu rechnen, die von Raltegravir ausgewählte INRAMs enthalten. Tatsächlich waren Mutationen und Polymorphismen, die mit einer Raltegravir-Resistenz assoziiert sind, wie E138A, L74I/M, G163R, V151A/I, T97A und E157Q, bei einigen Patienten vorhanden, bei denen TL + D versagte [13]. Obwohl bei dieser Patientengruppe keine Genotypisierung vor der Behandlung durchgeführt wurde, kann nicht ausgeschlossen werden, dass übertragene Raltegravir-assoziierte Resistenzmutationen und Polymorphismen eine Rolle bei virologischen Ausfällen gespielt haben könnten. Die Exposition gegenüber DTG führt zu einer weiteren Selektion von DTG-assoziierten DRMs, wie z. B. R263K oder G118R.

Die Prävalenz einer Virämie über 50 Kopien/ml in klinischen Studien mit DTG-basierten Therapien für die Erstlinienbehandlung liegt zwischen 1 und 3 % in Woche 24 oder 48 [1,2,3,4,5]. Im Gegensatz dazu weisen in der „realen Welt“ in Brasilien bis zu 9 % der Menschen mit HIV, die mit TL + D beginnen, in der 24. oder 48. Behandlungswoche eine Viruslast von > 50 Kopien/ml auf [12]. Im Jahr 2017 begannen 70.250 Menschen mit HIV in Brasilien mit ART, 77 % mit TL + D. Im Jahr 2018 begannen 68.626 mit ART, 86 % mit TL + D [7]. Unter der Annahme, dass 9 % von ihnen nach 6-monatiger Therapie virologisch versagt hätten, hätten über 12.000 Patienten unter TL + D Anspruch auf Genotyptests gehabt. Allerdings konnten wir nur 113 Genotyptests identifizieren, die die Studienkriterien erfüllten. Dabei ist zu beachten, dass das Zentrallabor damals durchschnittlich 1.500 Genotyptests pro Monat durchführte. Es ist unklar, warum so wenige Tests von Patienten stammten, bei denen die Erstlinientherapie mit TL + D versagte, aber es ist denkbar, dass die Auffassung der behandelnden Ärzte, dass in den meisten dieser Fälle eine Salvage-Therapie ohne die Notwendigkeit eines Resistenztests erfolgreich sein würde, eine wichtige Rolle spielte. Daher ist es auch denkbar, dass Genotyptests nur für die am schwersten zu behandelnden, weniger adhärenten Patienten, bei denen TL + D versagt, verlangt wurden. Dies wiederum würde einen sehr wichtigen Selektionsfehler darstellen und möglicherweise die tatsächliche Häufigkeit antiretroviraler Resistenzen überschätzen Unter allen Menschen mit HIV, bei denen die Erstlinienbehandlung mit TL + D versagt. Dennoch wird die Mehrheit der Menschen mit HIV, bei denen TL + D als Erstlinientherapie in der Praxis versagt, HIV ohne RAMs in sich tragen. Daher sollten Patienten, bei denen ein virologisches Versagen bei einer DTG-haltigen Erstlinientherapie auftritt, empirisch nicht an eine Zweitlinientherapie gebunden werden. Stattdessen sollte die Einhaltung verstärkt und genotypische Resistenztests in Betracht gezogen werden.

Im deutlichen Gegensatz zu dem, was sowohl in klinischen Studien als auch in der klinischen Praxis berichtet wurde, berichten wir über eine relativ hohe Häufigkeit von INRAMs bei Patienten, bei denen die Erstlinientherapie mit einem DTG-assoziierten Regime und zwei NRTIs im öffentlichen Gesundheitssystem in Brasilien versagt hat. Mögliche Gründe für diese Diskrepanz sind Verzögerungen bei der Beantragung von Genotyptests, Monotherapie mit DTG bei einigen Patienten aufgrund selektiver unzureichender Einhaltung der Pille mit den NRTIs, TDR gegenüber anderen Komponenten des Regimes oder Raltegravir sowie die Auswahl von Mutationen, die im Weg sind Integrase-Inhibitor-Resistenz und der infizierende Subtyp. Angesichts ihrer potenziellen Auswirkungen auf die globale öffentliche Gesundheitspolitik verdienen diese Ergebnisse weitere Untersuchungen.

Alle Daten für diese Studie und R-Skripte, die sie analysieren, sind im OpenScience Foundation Repository Dolutegravir-Associated Resistance Mutations in Brasilien verfügbar (https://doi.org/10.17605/OSF.IO/4QAMZ).

Integrase-Strangtransfer-Inhibitor

Nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor

Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor

Protease-Inhibitor

Antiretrovirale Therapie

Menschen, die mit HIV leben

Gesundheitsministerium

Dolutegravir

Festdosierte Kombination von Tenofovir und Lamivudin in Verbindung mit Dolutegravir

Brasilianisches nationales Netzwerk für Genotypisierung

MoH-Kontrollsystem für Genotyptests

MoH-Kontrollsystem für Labortests der Anzahl der Lymphozyten-T-Zellen (CD4 + /CD8 +) und der Viruslast

Kontrollsystem des Gesundheitsministeriums für HIV-Medikamente

Integrase-Resistenz-assoziierte Mutation

Ressourcenbegrenzte Einstellungen

Polypurin-Trakt

Sequenzierung der nächsten Generation

Clotet B, Feinberg J, van Lunzen J, Khuong-Josses MA, Antinori A, Dumitru I, et al. Einmal täglich Dolutegravir versus Darunavir plus Ritonavir bei antiretroviral-naiven Erwachsenen mit HIV-1-Infektion (FLAMINGO): 48-Wochen-Ergebnisse der randomisierten offenen Phase-3b-Studie. Die Lanzette. 2014;383(9936):2222–31.

Artikel CAS Google Scholar

Rossetti B, Fabbiani M, Di Carlo D, Incardona F, Abecasis A, Gomes P, et al. Wirksamkeit von Therapien auf der Basis von Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren bei HIV-infizierten, therapienaiven Personen: Ergebnisse einer europäischen Multikohortenstudie. J Antimicrob Chemother. 2021;76(9):2394–9.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Raffi F, Rachlis A, Stellbrink HJ, Hardy WD, Torti C, Orkin C, et al. Einmal täglich Dolutegravir im Vergleich zu Raltegravir bei antiretroviral-naiven Erwachsenen mit HIV-1-Infektion: 48-Wochen-Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden Nicht-Minderwertigkeitsstudie SPRING-2. Die Lanzette. 2013;381(9868):735–43.

Artikel CAS Google Scholar

Stellbrink HJ, Reynes J, Lazzarin A, Voronin E, Pulido F, Felizarta F, et al. Dolutegravir bei antiretroviral-naiven Erwachsenen mit HIV-1: 96-Wochen-Ergebnisse einer randomisierten Dosisfindungsstudie. AIDS. 2013;27(11):1771–8.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Walmsley SL, Antela A, Clumeck N, Duiculescu D, Eberhard A, Gutiérrez F, et al. Dolutegravir plus Abacavir-Lamivudin zur Behandlung einer HIV-1-Infektion. N Engl J Med. 2013;369(19):1807–18.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Cruciani M, Parisi SG. Eine auf Dolutegravir basierende antiretrovirale Therapie im Vergleich zu anderen kombinierten antiretroviralen Therapien zur Behandlung HIV-infizierter naiver Patienten: Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. Plus eins. 2019;14(9):e0222229 De Socio GV, Herausgeber.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Klinischer HIV-Überwachungsbericht 2021 – Abteilung für HIV/AIDS, Tuberkulose, Virushepatitis und sexuell übertragbare Infektionen. Verfügbar unter: https://www.gov.br/aids/pt-br/centrais-de-conteudo/publicacoes/2022/internet_relatorio_de_monitoramento_clinico_do_hiv_2021_final_06-07-22_002.pdf/view. Zitiert am 17. Februar 2023.

Boffito M, Waters L, Cahn P, Paredes R, Koteff J, Van Wyk J, et al. Perspektiven zur Resistenzbarriere für Dolutegravir + Lamivudin, eine antiretrovirale Zwei-Wirkstoff-Therapie für HIV-1-Infektionen. AIDS Res Hum Retroviren. 2020;36(1):13–8.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Cevik M, Orkin C, Sax PE. Aufkommende Resistenzen gegen Dolutegravir bei INSTI-naiven Patienten unter antiretroviraler Erstlinien- oder Zweitlinientherapie: Ein Überblick über veröffentlichte Fälle. Öffnen Sie das Forum Infect Dis. 2020;7(6):ofaa202.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Chaves YO, Pereira FR, de Souza Pinheiro R, Batista DRL, da Silva Balieiro AA, de Lacerda MVG, et al. Hohe Erkennungsrate von HIV-Arzneimittelresistenzmutationen bei Patienten, bei denen die kombinierte antiretrovirale Therapie in Manaus, Brasilien, versagt. BioMed Res Int. 2021;2021:1–9 Zhang Y, Herausgeber.

Artikel Google Scholar

Souza DC, Sucupira MCA, Brindeiro RM, Fernandez JCC, Sabino EC, Inocencio LA, et al. Das brasilianische Netzwerk für das externe Qualitätssicherungsprogramm zur HIV-1-Genotypisierung. J Int AIDS Soc. 2011;21(14):45.

Artikel Google Scholar

Meireles MV, Pascom ARP, Duarte EC, McFarland W. Vergleichende Wirksamkeit der antiretroviralen Erstlinientherapie: Ergebnisse einer großen realen Kohorte nach der Einführung von Dolutegravir. AIDS Lond Engl. 2019;33(10):1663–8.

Artikel CAS Google Scholar

Sucupira MCA, Caseiro MM, Alves K, Tescarollo G, Janini LM, Sabino EC, et al. Hohe Werte an primären antiretroviralen Resistenz-Genotypmutationen und B/F-Rekombinanten in Santos, Brasilien. AIDS-Patientenversorgung bei sexuell übertragbaren Krankheiten. 2007;21(2):116–28.

Artikel PubMed Google Scholar

Mantovani NP, Azevedo RG, Rabelato JT, Sanabani S, Diaz RS, Komninakis SV. Analyse der übertragenen Resistenz gegen Raltegravir und des Selektionsdrucks bei HIV-1-infizierten Patienten bei erfolgloser HAART in Sao Paulo. Brasilien J Clin Microbiol. 2012;50(6):2122–5.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Wensing AM, Calvez V, Ceccherini-Silberstein F, Charpentier C, Günthard HF, Paredes R, et al. Aktualisierung 2019 der Arzneimittelresistenzmutationen bei HIV-1. Top Antivir Med. 2019;27(3):111–21.

PubMed PubMed Central Google Scholar

R: Das R-Projekt für statistisches Rechnen. Verfügbar unter: https://www.r-project.org/. Zitiert am 17. Februar 2023

Wickham H, Averick M, Bryan J, Chang W, McGowan LD, Francis R, et al. Willkommen im Tidyverse. J Open Source Softw. 2019;4(43):1

Artikel Google Scholar

Cid-Silva P, Margusino-Framiñan L, Balboa-Barreiro V, Martin-Herranz I, Castro-Churches Á, Pernas-Souto B, et al. Anfängliches Ansprechen auf die Behandlung bei mit HIV-Subtyp F infizierten Patienten, die mit einer antiretroviralen Therapie auf Basis von Integrase-Inhibitoren begonnen haben. AIDS. 2018;32(1):121–5.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Pernas B, Grandal M, Mena A, Castro-Iglesias A, Cañizares A, Wyles DL, et al. Hohe Prävalenz des Subtyps F bei neu diagnostizierten HIV-1-Personen im Nordwesten Spaniens und Hinweise auf ein beeinträchtigtes Ansprechen auf die Behandlung. AIDS. 2014;28(12):1837–40.

Artikel PubMed Google Scholar

Cahn P, Pozniak AL, Mingrone H, Shuldyakov A, Brites C, Andrade-Villanueva JF, et al. Dolutegravir versus Raltegravir bei antiretroviral vorbehandelten, Integrase-Inhibitor-naiven Erwachsenen mit HIV: Ergebnisse der 48. Woche aus der randomisierten, doppelblinden, nicht unterlegenen SAILING-Studie. Lancet Lond Engl. 2013;382(9893):700–8.

Artikel CAS Google Scholar

Leitner T, Halapi E, Scarlatti G, Rossi P, Albert J, Fenyö EM, et al. Analyse heterogener Viruspopulationen durch direkte DNA-Sequenzierung. Biotechniken. 1993;15(1):120–7.

CAS PubMed Google Scholar

Clutter DS, Zhou S, Varghese V, Rhee SY, Pinsky BA, Jeffrey Fessel W, et al. Prävalenz arzneimittelresistenter Minderheitenvarianten bei unbehandelten HIV-1-infizierten Personen mit und ohne übertragener Arzneimittelresistenz, nachgewiesen durch Sanger-Sequenzierung. J Infect Dis. 2017;216(3):387–91.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hemelaar J, Elangovan R, Yun J, Dickson-Tetteh L, Kirtley S, Gouws-Williams E, et al. Globale und regionale Epidemiologie von HIV-1-Rekombinanten in den Jahren 1990–2015: eine systematische Überprüfung und globale Umfrage. Lancet HIV. 2020;7(11):e772–81.

Artikel PubMed Google Scholar

Vielfalt der HIV-Subtypen weltweit. Curr Open HIV AIDS. 2019;14(3):153–60.

Artikel PubMed Google Scholar

Wainberg MA, Brenner BG. Der Einfluss genetischer Polymorphismen und Subtypunterschiede von HIV auf das Auftreten von Resistenzen gegen antiretrovirale Medikamente. Mol Biol Int. 2012;26(2012):1–10.

Artikel Google Scholar

de MoraesSoares CMP, Vergara TRC, Brites C, Brito JDU, Grinberg G, Caseiro MM, et al. Prävalenz der übertragenen antiretroviralen HIV-1-Resistenz bei Patienten, die in Brasilien eine antiretrovirale Therapie beginnen: eine Überwachungsstudie mit getrockneten Blutflecken. J Int AIDS Soc. 2014;17:19042.

Artikel Google Scholar

Mb A, Lt B, Cc C, da Cm C, Cr A, de St L, et al. Brasilianisches Netzwerk zur Überwachung der HIV-Arzneimittelresistenz (HIV-BresNet): eine Umfrage unter therapienaiven Personen. J Int AIDS Soc. 2018;21(3):e25032. Verfügbar unter: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29504269/. Zitiert am 17. Februar 2023.

Artikel Google Scholar

Quashie PK, Oliviera M, Veres T, Osman N, Han YS, Hassounah S, et al. Unterschiedliche Auswirkungen der G118R-, H51Y- und E138K-Resistenzsubstitutionen in verschiedenen Subtypen der HIV-Integrase. J Virol. 2015;89(6):3163–75 Doms RW, Herausgeber.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Bar-Magen T, Donahue DA, McDonough EI, Kuhl BD, Faltenbacher VH, Xu H, et al. HIV-1-Integrase-Enzyme vom Subtyp B und C weisen in biochemischen Tests unterschiedliche Resistenzmuster gegenüber Integrase-Inhibitoren auf. AIDS. 2010;24(14):2171–9.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, Peeples L, Powderly WG, Klingman KL, et al. Klassenschonende Therapien zur Erstbehandlung einer HIV-1-Infektion. N Engl J Med. 2008;358(20):2095–106.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Wijting I, Rokx C, Boucher C, van Kampen J, Pas S, de Vries-Sluijs T, et al. Dolutegravir als Erhaltungsmonotherapie bei HIV (DOMONO): eine randomisierte Nicht-Minderwertigkeitsstudie der Phase 2. Lancet HIV. 2017;4(12):e547–54.

Artikel PubMed Google Scholar

Cahn P, Sierra Wood J, Up JR, ​​​​Antinori A, Ortiz R, Clarke AE, et al. Drei Jahre dauerhafte Wirksamkeit von Dolutegravir plus Lamivudin in der antiretroviralen Therapie – unbehandelte Erwachsene mit HIV-1-Infektion. AIDS London Engl. 2022;36(1):39–48.

Artikel CAS Google Scholar

Taiwo BO, Zheng L, Stefanescu A, Nyaku A, Bezins B, Wallis CL, et al. ACTG A5353: Eine Pilotstudie zu Dolutegravir plus Lamivudin zur Erstbehandlung von mit dem humanen Immundefizienzvirus-1 (HIV-1) infizierten Teilnehmern mit HIV-1-RNA <500.000 Kopien/ml. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2018;66(11):1689–97.

Artikel CAS Google Scholar

Kobayashi M, Yoshinaga T, Seki T, Wakasa-Morimoto C, Brown KW, Ferris R, et al. Antiretrovirale In-vitro-Eigenschaften von S/GSK1349572, einem HIV-Integrase-Inhibitor der nächsten Generation. Antimikrobielle Wirkstoffe Chemother. 2011;55(2):813–21.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Mesplède T, Leng J, Pham HT, Liang J, Quan Y, Han Y, et al. Die R263K-Dolutegravir-Resistenz-assoziierte Substitution verringert zunehmend die HIV-1-Integration. mBio. 2017;8(2):e00157-17.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Munerato P, Sucupira MC, Oliveros MPR, Janini LM, de Souza DF, Pereira AA, et al. Mutationen der antiretroviralen Resistenz gegen HIV Typ 1 in den Subtypen B, C und F in der Stadt São Paulo, Brasilien. AIDS Res Hum Retroviren. 2010;26(3):265–73.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Wei Y, Sluis-Cremer N. Mutationen im 3'-Polypurin-Trakt von HIV-1 und Resistenz gegen Integrase-Strang-Transfer-Inhibitoren. Antimikrobielle Wirkstoffe Chemother. 2021;65(6):e02432-e2520.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

CROI2022_Poster_512.pdf. Verfügbar unter: https://www.croiconference.org/wp-content/uploads/sites/2/posters/2022/CROI2022_Poster_512.pdf. Zitiert am 17. Februar 2023

Jurado KA, Wang H, Slaughter A, Feng L, Kessl JJ, Koh Y, et al. Die Wirksamkeit des allosterischen Integrase-Inhibitors wird durch die Hemmung der Reifung der HIV-1-Partikel bestimmt. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110(21):8690–5.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Balakrishnan M, Yant SR, Tsai L, O'Sullivan C, Bam RA, Tsai A, et al. Nicht-katalytische HIV-1-Integrase-Inhibitoren stören die Kernreifung und induzieren eine Reverse-Transkriptions-Blockade in Zielzellen. Plus eins. 2013;8(9):e74163.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Paton NI, Carpenter J, Kityo C, Walimbwa S, Hoppe A, Balyegisawa A, et al. Dolutegravir oder Darunavir in Kombination mit Zidovudin oder Tenofovir zur Behandlung von HIV. N Engl J Med. 2021;385(4):330–41.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Radzio-Basu J, Council O, Cong ME, Ruone S, Newton A, Wei X, et al. Auftreten von Arzneimittelresistenzen bei Makaken, denen Cabotegravir mit Langzeitwirkung zur Präexpositionsprophylaxe während einer akuten SHIV-Infektion verabreicht wurde. Nat Commun. 2019;10(1):2005.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Jeffrey JL, St Clair M, Wang P, Wang C, Li Z, Beloor J, et al. Einfluss von Integrase-Sequenzen der HIV-1-Subtypen A6/A1 auf die In-vitro-Wirksamkeit von Cabotegravir oder Rilpivirin. Antimikrobielle Wirkstoffe Chemother. 2022;66(3):e0170221.

Artikel PubMed Google Scholar

Orkin C, Arasteh K, Górgolas Hernández-Mora M, Pokrovsky V, Overton ET, Girard PM, et al. Langwirksames Cabotegravir und Rilpivirin nach oraler Induktion einer HIV-1-Infektion. N Engl J Med. 2020;382(12):1124–35.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Brindeiro RM, Diaz RS, Sabino EC, Morgado MG, Pires IL, Brigido L, et al. Brasilianisches Netzwerk zur Überwachung der HIV-Arzneimittelresistenz (HIV-BResNet): eine Umfrage unter chronisch infizierten Personen. AIDS Lond Engl. 2003;17(7):1063–9.

Artikel Google Scholar

Sucupira MCA, Munerato P, Silveira J, Santos AF, Janini LM, Soares MA, et al. Phänotypische Anfälligkeit für antiretrovirale Medikamente bei rekombinanten antiretroviral-naiven HIV-Typ-1-Stämmen der Klassen C, F und B/F. AIDS Res Hum Retroviren. 2013;29(6):880–6.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Jain V, Sucupira MC, Bacchetti P, Hartogensis W, Diaz RS, Kallas EG, et al. Unterschiedliche Persistenz übertragener HIV-1-Arzneimittelresistenz-Mutationsklassen. J Infect Dis. 2011;203(8):1174–81.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zoufaly A, Jochum J, Hammerl R, Nassimi N, Raymond Y, Burchard GD, et al. Determinanten der HIV-1-Arzneimittelresistenz bei therapienaiven Patienten und ihre klinischen Auswirkungen auf ein antiretrovirales Behandlungsprogramm in Kamerun. J Int AIDS Soc. 2014;17:19615.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Altice F, Evuarherhe O, Shina S, Carter G, Beaubrun AC. Einhaltung von HIV-Behandlungsschemata: systematische Literaturrecherche und Metaanalyse. Patienten bevorzugen Adhärenz. 2019;13:475–90.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

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Wir danken Alessandra Bassini für die bürokratische Unterstützung beim Manuskript.

Diese Arbeit wurde teilweise vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases der National Institutes of Health unter der Fördernummer R01AI147330 unterstützt.

Bundesuniversität Sao Paulo, Sao Paulo, Brasilien

Ricardo Sobhie Diaz, James R. Hunter, Michelle Camargo, Danilo Dias, Juliana Galinskas, Isabela Nassar, Isaac Beard of Lima, Deborah Bellini Caldeira, Maria Cecilia Sucupira und Mauro Schechter

Bundesuniversität Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasilien

Maurice Schechter

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RD leitete das Projekt, entwarf die Studie, entwarf die Laborstudienstrategien (Genotypisierung) und redigierte das Manuskript; JH führte die statistische Analyse durch, kommentierte und redigierte frühe Versionen des Manuskripts; MC überwachte die Durchführung von Laborexperimenten, führte die Laborexperimente durch und führte Analysen durch; DD analysierte die Daten; JG analysierte die Daten; IN analysierte die Daten; IL analysierte die Daten; DC analysierte die Daten, MCS überwachte die Durchführung von Laborexperimenten, führte Analysen durch, MS beteiligte sich am Studiendesign und schrieb das Manuskript. Alle Autoren stimmten dem endgültigen Manuskript zu.

Korrespondenz mit Ricardo Sobhie Diaz.

Diese Studie wurde vom Ethical Review Board der Federal University of Sao Paulo, Sao Paulo, SP, Brasilien (Nr. 19220719.7.0000.5505) genehmigt. Das brasilianische Gesundheitsministerium gewährte Zugriff auf die nationalen Datenbanken für Menschen mit HIV (Protokoll Nr. 25820009249201976, 10. Dezember 2019). Allerdings spielte das brasilianische Gesundheitsministerium keine Rolle bei der Analyse oder Interpretation der Daten, und die in diesem Artikel dargelegten Ansichten liegen in der alleinigen Verantwortung der Autoren. Da die Daten die Laborergebnisse nicht mit der Identifizierung von Menschen mit HIV in Verbindung brachten, war die schriftliche Einverständniserklärung des Patienten vom Ethical Review Board nicht erforderlich.

Alle Autoren erteilten ihre Zustimmung zur Veröffentlichung.

RD ist ehemaliger Direktor des Laboratório Centro de Genomas, Sao Paulo, Brasilien. RD und MS berichten über Forschungsstipendien, Honorare für die Teilnahme am Beirat und Vorträge von MERCK SHARP und DOME, GILEAD, ViiV, PFIZER und Jansen (alle ohne Bezug zur vorliegenden Arbeit). Andere Autoren haben keinen Interessenkonflikt zu melden.

Andere Autoren haben keine konkurrierenden Interessen zu erklären.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Diaz, RS, Hunter, JR, Camargo, M. et al. Dolutegravir-assoziierte Resistenzmutationen nach Versagen der Erstlinientherapie in Brasilien. BMC Infect Dis 23, 347 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08288-8

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Eingegangen: 26. September 2022

Angenommen: 27. April 2023

Veröffentlicht: 24. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08288-8

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