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May 26, 2023

Störung der Proteinfaltung zur Bekämpfung von Krebs

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Die Forschung bei Sibylla konzentriert sich auf die Zwischenstufen der Proteinfaltung.Quelle: Marco Bravi Verona/Sibylla Biotech

Sibylla Biotech in Trient, Italien, wurde 2017 von der Universität Trient, dem Nationalen Institut für Kernphysik in Rom und der Universität Perugia, Italien, gegründet.

Der Plan, krankheitsbedingte Proteine ​​durch Störung des Faltungsprozesses gezielt zu bekämpfen, machte im Jahr 2022 einen großen Schritt nach vorne, als die Firma Sibylla Biotech in Trient, Italien, eine Finanzierung in Höhe von 23 Millionen Euro (25 Millionen US-Dollar) sicherte.

Sibylla – ein Spin-off mehrerer italienischer Universitäten, der auf der Longlist für den Spinoff-Preis 2023 steht – verfolgt einen einzigartigen rechnerischen Ansatz zur Arzneimittelentwicklung. Die als pharmakologische Proteininaktivierung durch Faltung intermediäres Targeting oder PPI-FIT bekannte Plattform basiert auf In-silico-Modellierung, um zu bestimmen, wie ein Protein seine 3D-Form annimmt1.

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Ausgestattet mit dem Wissen über diesen Faltungsverlauf suchen die Wissenschaftler des Unternehmens nach Übergangszuständen, die für die Arzneimittelbindung zugänglich sind, selbst wenn dies bei denselben Proteinen in ihrer vollständig gefalteten Konfiguration nicht der Fall ist.

„Das Konzept ist sehr spannend“, sagt David Balchin, Proteinfaltungsforscher am Francis Crick Institute in London, der nicht an dem Unternehmen beteiligt ist. Die von Sibyllas Modellen und Laborexperimenten vorhergesagten Faltungsverläufe spiegeln möglicherweise nicht die volle Komplexität der Proteinfaltung in Zellen wider, warnt Balchin. „Aber wenn sie in der Lage wären, solche Drogenspuren zu finden“, sagt er, „wäre das fantastisch.“

Sibyllas erste Medikamentenkandidaten konzentrieren sich auf zwei Proteine: KRAS und Cyclin D1. Beide sind in Tumoren häufig mutiert oder überexprimiert. Und beide gelten seit langem als „nicht behandelbare“ Ziele, da die vollständig gefalteten Strukturen bis auf einige seltene mutierte Formen keine klar definierten Taschen haben, in die sich pharmakologische Wirkstoffe einnisten könnten.

Mithilfe von Sibyllas proprietären Methoden haben Wissenschaftler unter der Leitung von Technikchef Giovanni Spagnolli Verbindungen herausgesucht, die gegen Faltungsintermediate jedes Schurkenproteins gerichtet sein könnten.

Spagnolli war als Doktorand an der Universität Trient an der Entwicklung von PPI-FIT beteiligt. Er und seine Doktoranden – der Biochemiker Emiliano Biasini und Pietro Faccioli, ein theoretischer Physiker, jetzt an der Universität Mailand-Bicocca, Italien – gründeten Sibylla zusammen mit zwei anderen italienischen Akademikern und der Geschäftsführerin Lidia Pieri.

Seit Sibylla zur Finalistin für den Spinoff-Preis 2021 ernannt wurde, hat sie bisher unveröffentlichte Daten vorgelegt, die zeigen, dass die Verbindungen die Zielproteine ​​während der Faltung angreifen.

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„Das bringt den Faltungsweg durcheinander“, erklärt Spagnolli und löst den Abbau des Zielproteins durch das Entsorgungssystem der Zelle aus, das die falsch gefalteten Strukturen als fehlerhaft erkennt und sie zum Abbau abtransportiert. Das Endergebnis ist, dass die problematischen Proteine ​​nie in ihre krebserregende Form gebracht werden.

„Es klingt wie Magie, wenn man es zum ersten Mal hört“, sagt Ward Capoen, Partner bei V-Bio Ventures, einer Life-Science-Investmentfirma in Gent, Belgien, die Sibyllas Finanzierungsrunde 2022 leitete.

Aber wie Proof-of-Concept-Beispiele der akademischen Gründer von Sibylla zeigen1,2 (sowie Validierungsarbeiten von Unternehmenswissenschaftlern, die bei einem Treffen in London im März vorgestellt wurden), scheint der Ansatz zu funktionieren. „Alles zeigte weiterhin in die richtige Richtung“, sagt Capoen, der im Vorstand des Unternehmens sitzt.

Und Krebs ist nur ein Ausgangspunkt. „Wir können die Plattform auf jeden Therapiebereich anwenden“, sagt Pieri. Dazu gehört auch die Neurowissenschaft, die den Schwerpunkt einer Zusammenarbeit zur Arzneimittelentwicklung mit dem japanischen Pharmaunternehmen Takeda bildet.

Andere Biotech-Unternehmen entwickeln proteinabbauende Medikamente für einige der gleichen Krankheitsziele. Sibylla zeichnet sich jedoch durch das Streben nach faltbaren Zwischenprodukten aus.

Die vorübergehende Natur der Zwischenprodukte kann es schwierig machen, Wirkstoffverbindungen zu finden, die an sie binden. Aber wenn diese Verbindungen – die Sibylla als faltungsbeeinträchtigende Abbauer bezeichnet – einmal identifiziert sind, sagt Pieri, haben sie oft biochemische Eigenschaften, die ihnen einen Vorteil gegenüber anderen proteinabbauenden Wirkstoffen verschaffen.

Diese Idee wird letztendlich auf die Probe gestellt, wenn die Krebsmedikamente des Unternehmens in Versuche am Menschen gehen.

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-01649-y

Dieser Artikel ist Teil von Nature Outlook: The Spinoff Prize 2023, einer redaktionell unabhängigen Beilage, die mit finanzieller Unterstützung Dritter erstellt wurde. Über diesen Inhalt.

Spagnolli, G. et al. Komm. Biol. 4, 62 (2021).

Artikel PubMed Google Scholar

Massignan, T. et al. Vorabdruck unter https://arxiv.org/abs/2004.13493 (2020).

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