Blog

May 17, 2023

Schwerer kombinierter Immundefekt: verbessertes Überleben, was zur Erkennung einer zugrunde liegenden Lebererkrankung führt

BMC Gastroenterologie

BMC Gastroenterology Band 23, Artikelnummer: 166 (2023) Diesen Artikel zitieren

253 Zugriffe

1 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Der Adenosin-Deaminase-Mangel (ADA) ist eine autosomal rezessive Erkrankung, die zu einem schweren kombinierten Immundefekt (SCID) führt. Sie ist pathophysiologisch durch eine intrazelluläre Anreicherung toxischer Produkte gekennzeichnet, die sich auf Lymphozyten auswirken. Es ist bekannt, dass andere Organsysteme betroffen sind und nichtimmunologische Anomalien verursachen. Unser Ziel war es, eine Querschnittsstudie zur Beschreibung der Lebererkrankung bei autosomal rezessivem ADA-SCID durchzuführen.

Es wurde eine retrospektive Einzelzentrumsanalyse des genetisch bestätigten autosomal-rezessiven ADA-SCID durchgeführt. Eine Lebererkrankung wurde definiert als ≥1,5x der geschlechtsspezifischen Obergrenze der normalen (ULN; 33 IU/L für Männer und 25 IU/L für Frauen) Alanin-Aminotransferase (ALT) oder als mäßiger und schwerer Anstieg der Leberechogenität im Ultraschall.

Die Kohorte umfasste 18 Patienten, davon 11 Männer. Das Durchschnittsalter betrug 11,5 (3,5–30,0 Jahre) und der mittlere BMI-Perzentil lag bei 75,5 [36,75, 89,5]. Alle Patienten erhielten zum Zeitpunkt der Untersuchung eine Enzymersatztherapie. Sieben (38 %) und fünf (27 %) Patienten hatten in der Vergangenheit eine Gentherapie (GT) und eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT). Fünf Patienten hatten einen 1,5-fachen ALT-Spiegel, der mehr als das 1,5-fache des U betrug. Die Echogenität der Leber war bei 6 (33 %) leicht, bei 2 (11 %) mäßig und bei 2 (11 %) schwer ausgeprägt. Alle Patienten hatten einen normalen Fibrose-4-Index und einen normalen Fibrose-Biomarkerwert für nichtalkoholische Fettlebererkrankungen, was darauf hindeutet, dass in unserer Kohorte keine fortgeschrittene Fibrose vorlag. Von 5 Patienten, bei denen Leberbiopsien durchgeführt wurden, wurde bei 3 Patienten eine Steatohepatitis festgestellt (NAS-Score 3,3,4).

Nicht-immunologische Manifestationen von ADA-SCID sind in den letzten Jahren mit der Verbesserung der Überlebensrate deutlicher geworden. Wir kamen zu dem Schluss, dass Steatose der häufigste Befund in unserer ADA-SCID-Kohorte ist.

Peer-Review-Berichte

Adenosin-Desaminase-Mangel (ADA) ist eine primäre autosomal-rezessive genetische Störung, die typischerweise zu einem schweren kombinierten Immundefekt (SCID) führt [1]. Patienten mit ADA-Mangel haben eine Dysfunktion der T-, B- und natürlichen Killerzellen (NK) und werden früh im Leben erkannt, wenn sie an wiederkehrenden schweren Infektionen leiden. Sie ist pathophysiologisch durch eine intrazelluläre Anreicherung toxischer Produkte gekennzeichnet, die sich auf Lymphozyten auswirken [2]. Es gibt mehrere Formen von SCID, nämlich ADA-SCID, X-linked SCID, RAG-1- oder RAG-2-SCID und IL7R-SCID. Der zugrunde liegende SCID-Defekt wurde erstmals bei ADA-SCID identifiziert, das 10–15 % der Fälle von SCID beim Menschen ausmacht [3].

Die allgegenwärtige Natur von ADA führt zu Konsequenzen in mehreren Organsystemen, einschließlich der Leber. Verbesserte Behandlungsmodalitäten für SCID-Patienten haben nicht-immunologische Auswirkungen der Krankheit aufgrund einer verbesserten Überlebensrate gezeigt [1, 4]. Zu den klinischen Manifestationen von ADA-SCID-Patienten gehören unter anderem Skelettanomalien, neurologische Defizite mit kognitiver und motorischer Dysfunktion sowie Hörverlust [5,6,7].

ADA-SCID ist im Vergleich zu anderen angeborenen Immunstörungen einzigartig, es beeinflusst die Lymphozyten-Signalwege und ist eine systemische Störung, die Stoffwechselwege beeinflusst. Bollinger et al. berichteten über einen Fall von erhöhten Leberenzymen, die sich bei einem Patienten mit ADA-Mangel als Neugeborenen-Gelbsucht äußerten [8]. Nach unserem besten Wissen gibt es keine veröffentlichte Kohortenstudie zu ADA-SCID. Das Ziel dieser Studie war die Durchführung einer Querschnittsanalyse von Lebererkrankungen in einer Kohorte von Patienten mit autosomal-rezessivem ADA-SCID.

Patienten mit bekannter oder vermuteter ADA-SCID-Diagnose wurden zur Beurteilung einer möglichen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) oder Gentherapie (GT) an das National Human Genome Research Institute der National Institutes of Health überwiesen. Patienten, bei denen aufgrund abnormaler Leberenzyme oder bildgebender Verfahren der Verdacht auf eine Lebererkrankung bestand, wurden von der Abteilung für Lebererkrankungen des National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease untersucht und prospektiv überwacht.

Wir führten eine retrospektive Querschnittsanalyse von Patienten mit genetisch bestätigtem ADA-SCID durch. Alle Probanden gaben eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab. Alle Patienten waren Teil eines klinischen Forschungsprotokolls zur Naturgeschichte, das die molekularen und klinischen Studien zu primären Immunschwächekrankheiten untersuchte (NCT00006319) oder als Teil eines klinischen Forschungsprotokolls, das die Bewertung von Lebererkrankungen untersuchte (NCT00001971).

Bei allen Patienten wurden Serumtests durchgeführt, darunter großes Blutbild (CBC), Leber-Panel (einschließlich Aspartat-Aminotransferase (AST); Alanin-Aminotransferase (ALT); alkalische Phosphatase (ALP); Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT); Gesamtbilirubin), Kreatinin, Albumin, International Normalised Ratio (INR) und Lymphozytenproliferationsassay (LPA). Bei klinischer Indikation wurden eine Ultraschalluntersuchung (US) der Leber, eine Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT) und eine Leberbiopsie durchgeführt. Demografische Daten, klinische Ereignisse, Medikamente, Laborergebnisse, Bildgebungsbefunde und Leberbiopsien wurden erfasst. Die Patientenakten wurden von zwei Autoren (NAM, AV) überprüft, um Daten zu sammeln. Alle erhobenen Laborergebnisse stammten aus Proben, die innerhalb von zwei Wochen nach den bildgebenden Untersuchungen entnommen wurden. Wir definierten eine Lebererkrankung als das 1,5-fache der geschlechtsspezifischen Obergrenze des Normalwerts (ULN) von (ALT) und/oder einen mäßigen oder starken Anstieg der Leberechogenität im US.

Erhöhungen der Leberenzyme, insbesondere der Alaninaminotransferase (ALT), wurden als Bruchteil der geschlechtsspezifischen Obergrenze des Normalwerts aufgezeichnet. 25 U/L und 33 U/L wurden als Obergrenze des Normalwerts (ULN) für ALT für Frauen bzw. Männer verwendet [9]. Für die Analyse wurden Anteile der altersabhängigen ULN für ALP, GGT, Lebergröße und Milzgröße verwendet [9], [10].

Der Lymphozytenproliferationstest (LPA) wurde verwendet, um die Fähigkeit von Lymphozyten zu messen, nach der Stimulation eine klonale Proliferation durchzuführen. Phytohämagglutinin (PHA) 2,5 µg/ml oder 5 µg/ml wurden zur Analyse der Reaktion nach 3 Tagen und Tetanustoxoid 1 µg/ml nach 6 Tagen verwendet. Stimulationsindizes wurden analysiert. Die Adenosin-Desaminase (ADA)-Werte wurden nicht analysiert, da nur bei einem Patienten in der Kohorte der Wert innerhalb von zwei Wochen nach den bildgebenden Untersuchungen gemessen wurde.

Die in diese Analyse einbezogenen Bildgebungsverfahren der Leber umfassen Ultraschall (US), Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT). CT und MRT wurden zur weiteren Beurteilung abnormaler Befunde wie einer festgestellten Läsion in der US-Leber durchgeführt. Alle US-, MRT- und CT-Bilder wurden von einem einzigen Radiologen (JM) überprüft. Lebergröße, Kontur, Echogenität, Pfortaderfluss und -geschwindigkeit sowie Milzgröße wurden für US-Bilder aufgezeichnet. CT und MRT wurden verwendet, um nach Kollateralbildung, Varizen, splenorenaler Shuntbildung und Rekanalisierung der Paraumbilikalvene zu suchen und alle im Ultraschall sichtbaren Leberläsionen zu charakterisieren. Der Anteil der altersbedingten ULN der Leber- und Milzgröße wurde aufgezeichnet, um zu vermeiden, dass das Alter einen Einflussfaktor darstellt.

Eine Leberbiopsie wurde durchgeführt, wenn dies klinisch angezeigt war, z. B. bei unklarer Ätiologie der Lebererkrankung oder anhaltender Erhöhung der Leberenzyme. Leberbiopsien wurden perkutan durchgeführt. Acht Patienten hatten eine Leberbiopsie und alle wurden von demselben Hepatopathologen (DEK) untersucht. Alle Biopsien wurden auf Steatose, lobuläre Entzündung, hepatozelluläre Ballonbildung und Fibrose untersucht [11].

Die statistische Analyse wurde mit GraphPad Prism Version 8.1.1 durchgeführt. Deskriptive Statistiken der demografischen Basisdaten wurden als Häufigkeiten für kategoriale Variablen und als Mittelwert mit Standardabweichung für kontinuierliche Variablen dargestellt. Der Vergleich der klinischen und biochemischen Merkmale von Patienten mit und ohne Lebererkrankung wurde mithilfe des Mann-Whitney-Tests für nichtparametrische kontinuierliche Variablen durchgeführt. Ein p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Die Patienten wurden basierend auf dem Schweregrad der Echogenität in vier Gruppen eingeteilt, nämlich normale, leichte, mäßige und schwere Zunahme der Echogenität [12]. Alle Werte wurden in aufsteigender Reihenfolge angeordnet und in einem Diagramm dargestellt, wobei die X-Achse den Patientencode und die Y-Achse die Variable angibt, wobei Microsoft Excel für Mac, Version 16.52, verwendet wurde.

Zwischen Januar 2006 und Juni 2019 wurden 18 der 23 Patienten mit ADA-SCID, die am NIH untersucht wurden, in die Analyse einbezogen. Fünf Patienten wurden aufgrund unvollständiger Aufzeichnungen, Labordaten oder bildgebender Untersuchungen ausgeschlossen.

Die Patientenmerkmale sind in Tabelle 1 beschrieben. Das mittlere Alter bei der Untersuchung betrug 11,5 Jahre (Bereich 3,5 bis 30,0 Jahre). Es gab 11 Männer (61 % der Kohorte) und der mittlere BMI der Kohorte betrug 18,4. Die Kohorte umfasste 10 Weiße, 5 Afroamerikaner, 1 Indianer, 1 Mischling und 1 Patient unbekannter Rasse. Sieben (38 %) bzw. fünf (27 %) Patienten hatten in der Vergangenheit eine erfolglose Gentherapie (GT) bzw. eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT). Alle Patienten erhielten zum Zeitpunkt der Untersuchung eine Enzymersatztherapie. Bei allen Patienten wurde eine Leberuntersuchung durchgeführt und bei fünf (27 %) wurde eine Leberbiopsie durchgeführt.

Die Leberenzyme wurden analysiert, indem der Anteil der geschlechtsspezifischen ULN aufgezeichnet wurde. Bei der Analyse von ALT wurde festgestellt, dass fünf Patienten (Patienten 14, 15, 16, 17 und 18) ALT-Werte aufwiesen, die mehr als das 1,5-fache des geschlechtsspezifischen ULN betrugen. Patient 14 hatte das 1,7-fache, Patient 15 das 2,5-fache, Patient 16 das 4-fache, Patient 17 das 4,1-fache und Patient 18 das 4,4-fache der geschlechtsspezifischen ULN für ALT (Abb. 1). Bei Patient 18, bei dem die ALT-Werte um das 4,4-fache erhöht waren, wurde anhand der Patientenakten angenommen, dass dies auf eine medikamenteninduzierte Leberschädigung zurückzuführen sei. Bei Patient 18 wurde eine Woche nach Beginn der Behandlung mit Amoxicillin-Clavulanat wegen einer Nebenhöhlenentzündung eine Schädigung des hepatozellulären Musters festgestellt. Alle Patienten hatten normale Werte der alkalischen Phosphatase, wie in Abb. 2 dargestellt.

Die ALT-Werte werden als Bruchteil der geschlechtsspezifischen ULN dargestellt. X-Achse: Seriennummer. Y-Achse: Anteil der geschlechtsspezifischen ULN für ALT. Jeder Patient ist mit einer bestimmten Form kodiert, die rechts in der Grafik dargestellt ist. Die Patienten 14, 15, 16, 17 und 18 haben erhöhte Leberenzyme (> 1,5x ULN)

Die ALP-Werte werden als Bruchteil der altersbezogenen ULN dargestellt. X-Achse: Seriennummer. Y-Achse: Anteil des altersbezogenen ULN. Jeder Patient ist mit einer bestimmten Form kodiert, die rechts in der Grafik dargestellt ist

Merkmale von Patienten mit und ohne Lebererkrankung basierend auf der ALT-Erhöhung wurden verglichen und es wurden signifikante Unterschiede bei BMI, ALT, GGT und Lebergröße festgestellt (Tabelle 2). Zwischen den Gruppen wurden keine zusätzlichen Unterschiede zwischen Labor- oder demografischen Merkmalen festgestellt. Aufgrund der kleinen Kohorte konnten wir keine potenziellen Prädiktoren für die Entwicklung einer Lebererkrankung identifizieren.

Grafische Darstellung der Lebergröße. X-Achse: Seriennummern. Y-Achse: Anteil des altersbedingten ULN der Lebergröße. Jeder Patient ist mit einer bestimmten Form kodiert, die rechts in der Grafik dargestellt ist

Die 3-tägige Proliferation von Lymphozyten nach Stimulation mit PHA 2,5 µg/ml oder 5 µg/ml zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Ebenso war die 6-Tage-Proliferation nach 1 µg/ml Tetanustoxoid zwischen den Gruppen statistisch nicht signifikant.

Bei allen 18 beobachteten Patienten wurde eine Ultraschalluntersuchung von Leber und Milz durchgeführt. Sieben Patienten hatten CT-Scans und sechs Patienten eine MRT des Abdomens. Die Patienten wurden basierend auf dem Schweregrad der Echogenität in vier Gruppen eingeteilt, nämlich normale, leichte, mäßige und schwere Zunahme der Echogenität. Zehn der achtzehn Patienten (55 %) hatten im Leberultraschall eine Steatose, von diesen 6 (33 %) Patienten einen leichten Anstieg der Echogenität, bei 2 (11 %) einen mäßigen und bei 2 (11 %) einen starken Anstieg der Echogenität (Abb . 4). Bei einem Patienten (5 %) wurde außerdem eine vergröberte Echotextur der Leber festgestellt. Fünf der 6 Patienten (83 %) mit einem leichten Anstieg der Echogenität im Ultraschall hatten normale Leberenzyme und vereinzelte Anomalien im Leber-US. Bei allen Patienten mit mäßiger und schwerer Zunahme der Echogenität kam es zu einer Erhöhung von ALT und GGT. Bei zwei Patienten wurde eine altersbedingte Vergrößerung der Milz beobachtet, nämlich bei den Patienten 13 und 15. Alle Patienten hatten einen normalen Pfortaderfluss, eine normale Pfortaderflussgeschwindigkeit und eine normale Leberoberflächenkontur. Bei allen Patienten außer Patient 6 wurde eine normale Leberechotextur festgestellt. Patient 6 hatte eine leicht vergröberte Leberechotextur. Die Ultraschallbefunde wurden durch CT und MRT bestätigt.

Bei den Patienten 16 und 18 kam es zu einem mäßigen Anstieg der Echogenität und bei den Patienten 14 und 17 zu einem starken Anstieg der Echogenität. Bei Patienten mit erhöhter Echogenität wurde auch eine erhöhte Lebergröße festgestellt, die als Bruchteil der altersbedingten ULN erfasst wurde. Die Patienten 13 und 17 mit einem starken Anstieg der Echogenität hatten eine altersabhängige Lebergröße, die um das 1,25- bzw. 1,54-fache über dem oberen Normbereich lag. Die Patienten 16 und 18 mit mäßigem Anstieg der Echogenität hatten eine altersabhängige Lebergröße von 1,52 bzw. 1,66 (ULN) (Tabelle 2; Abb. 2 und 3).

Wir haben nichtinvasive Fibrosemarker wie den AST-to-Platelet-Ratio-Index (APRI), den Fibrosis-4-Index (FIB-4) und den NAFLD-Fibrose-Score berechnet. Alle 18 Patienten hatten einen normalen FIB-4- und NAFLD-Fibrose-Score, was darauf hindeutet, dass in unserer Kohorte keine fortgeschrittene Fibrose vorlag (Ergänzungstabelle 1). Von vier Patienten, die einen abnormalen APRI-Score hatten, hatten zwei (die Patienten 18 und 13 hatten histologische Hinweise auf eine periportale bzw. überbrückende Fibrose). Die Patienten 8 und 16 mit abnormalem APRI-Score hatten keine bzw. schwere Steatose.

Sieben Patienten wurden einer Leberbiopsie unterzogen und einer (Patient 6) wurde wegen eines Hepatoblastoms reseziert (Tabelle 3). Die beiden jüngsten Patienten (5 und 6) dieser Untergruppe wiesen keine pathologischen Veränderungen auf (abgesehen vom Hepatoblastom bei Patient 6). Die übrigen Biopsien zeigten alle eine steatotische Lebererkrankung. Von dieser sechsköpfigen Gruppe hatten vier im Allgemeinen eine leichte makrovesikuläre Steatose, die überwiegend in Zone 1 verteilt war und mit einer leichten portalen und lobulären Entzündung einherging (Abb. 4A). In drei Fällen war die Fibrose periportal, wobei in einem Fall auch eine perisinusoidale Fibrose um die Vene herum auftrat. Die anderen beiden Patienten hatten eine Steatohepatitis mit einer leichten Ballonverletzung sowie einer leichten bis mittelschweren Steatose und einer leichten Entzündung (Abb. 4B). Bei einem wurde eine fortgeschrittene Brückenfibrose beobachtet (Abb. 4C), während bei dem anderen nur eine periportale und perisinusoidale Fibrose auftrat. In keinem der Fälle gab es Hinweise auf eine noduläre regenerative Hyperplasie.

Fettlebererkrankung bei SCID. A. Leichte Steatose in der Nähe des Portalbereichs in einer Zone-1-Verbreitung (H&E, 200x). B, C. Steatohepatitis mit fokal fortgeschrittener Fibrose. (B: H&E, 200x; C: Masson Trichrome, 200x)

In dieser retrospektiven Querschnittsstudie an einem einzigen Zentrum berichten wir zum ersten Mal über die Lebererkrankung in der größten Kohorte von Patienten mit ADA-SCID. Eingeschlossen wurden 18 Patienten mit ADA-SCID mit einem Durchschnittsalter von 11,5 (3,5–30,0 Jahren). Durch die jüngsten Fortschritte bei den Behandlungsoptionen und die Verbesserung der Patientenversorgung hat sich die Gesamtüberlebensrate von Patienten mit SCID verbessert und nicht-immunologische Manifestationen von ADA-SCID sind deutlicher geworden. Mit diesem Erfolg war es möglich, Komplikationen zu identifizieren, die die Leber betreffen, da die Wahrscheinlichkeit einer Organbeteiligung mit zunehmender Lebensspanne zunimmt.

Alle Patienten erhielten eine Enzymersatztherapie, sieben von ihnen erhielten eine Gentherapie und fünf von ihnen erhielten eine Stammzelltransplantation. Bei fünf Patienten wurde eine Lebererkrankung festgestellt, die auf einem erhöhten ALT-Wert, mehr als dem 1,5-fachen des geschlechtsspezifischen ULN, beruhte. Bei einem Patienten wurde aufgrund der Krankenaktenanalyse davon ausgegangen, dass er an einer medikamenteninduzierten Leberschädigung (DILI) litt. Alle Patienten mit erhöhten Leberenzymen zeigten im Ultraschall einen mäßigen oder starken Anstieg der Leberechogenität, mit Ausnahme des Patienten mit DILI. Bei einem Patienten, der im Ultraschall Anzeichen einer mittelschweren Steatose aufwies, wurde anhand des histopathologischen NASH-CRN-Scores eine Steatohepatitis festgestellt. Zu den Merkmalen, die sich als statistisch signifikant und unterschiedlich zwischen der Gruppe mit und ohne Lebererkrankung erwiesen, zählten BMI, ALT, GGT und Lebergröße. Patienten mit Lebererkrankungen waren übergewichtig (BMI 26,6), hatten einen höheren ALT-Wert (4,2-facher geschlechtsspezifischer ULN), einen höheren GGT-Wert (2,7-facher altersbezogener ULN) und eine höhere Lebergröße (1,5-fache altersbezogener ULN).

Es gibt Fallberichte über Säuglinge mit ADA-SCID, die innerhalb von Wochen nach der Geburt eine akute Hepatitis aufwiesen [8]. Bei Adenosin-Desaminase-Mangel war die intrazelluläre Anreicherung von Desoxyadenosintriphosphat die Ursache der Lymphopenie [13, 14]. Der Desoxyadenosintriphosphatspiegel in den Hepatozyten war minimal. Erhöhter Spiegel des inaktivierten Enzyms S-Adenosylhomocysteinhydrolase (SAH), was zu einer Anreicherung des toxischen Metaboliten Adenosylhomocystein in der Leber führt [15, 16]. Es wurde postuliert, dass dies die Ursache der Hepatitis bei diesen Patienten sei. Der Fallbericht von Bollinger et al. 1996 erkrankte er an Hepatitis und wurde mit Enzymersatz behandelt. Beim Patienten kam es zu einer Normalisierung der Leberenzyme, die wahrscheinlich auf die oben erwähnte Auflösung der Ansammlung toxischer Metaboliten zurückzuführen war. Eine Fallserie wurde von Ratech und et al. veröffentlicht. 1985 über die Autopsiebefunde von 8 Patienten mit ADA-SCID. Zwei der acht Patienten hatten erhöhte Leberenzyme, es konnten keine infektiösen Ursachen festgestellt werden, und die Autopsie ergab eine Brückenfibrose [17]. Wir glauben, dass sich die in unserer Kohorte von ADA-SCID-Patienten beobachtete Lebererkrankung von der in der Vergangenheit beschriebenen unterscheidet. Bei den Patienten in unserer Kohorte wurde früh ADA-SCID diagnostiziert und alle von ihnen begannen früh im Leben mit der Enzymersatztherapie. Daher ist es unwahrscheinlich, dass es bei unseren ADA-SCID-Kohortenpatienten zu einer toxischen Anreicherung von Metaboliten kam, da in den ersten Lebensmonaten keine Berichte über Hepatitis vorliegen. Die in unserer Kohorte am häufigsten festgestellte Lebererkrankung war Steatose, und diese Patienten wiesen mehrere Risikofaktoren auf, darunter mehrere Infektionen, die Einnahme von Medikamenten und einen erhöhten BMI. Ein weiterer möglicher Mechanismus der Steatose in dieser Population ist die in der Immunzellbiologie beobachtete Fehlregulation der metabolischen Interkonnektivität. Die durch T-Zellen vermittelte Immunität erfordert die Stimulation von Insulin-vermittelten Rezeptoren [18]. SCID-Patienten fehlen T-Zellen, was zu einer verminderten Insulinaufnahme führt. Dies führt zu einem erhöhten Insulinspiegel im Blutkreislauf und damit zu einer Aktivierung der Glykogensynthese [19].

Was die Einschränkungen betrifft, handelt es sich um eine retrospektive Querschnittsstudie mit einer kleinen Patientenkohorte. Unsere Kohorte ist jedoch die größte ADA-SCID-Kohorte, die erstmals über eine Lebererkrankung berichtet. Eine weitere Einschränkung unserer Studie ist der Mangel an Längsschnittdaten, da die meisten unserer Patienten für die Nachuntersuchung nicht mehr zur Verfügung standen. Außerdem wurden nur sehr wenige Patienten, bei denen der Verdacht auf eine Leberbeteiligung bestand, zu diagnostischen Zwecken einer Leberbiopsie unterzogen. Eine weitere Einschränkung unserer Studie besteht darin, dass der Zusammenhang zwischen Leberschäden und ERT und Gentherapie aufgrund des Querschnittsdatensatzes und des Fehlens einiger Datenpunkte nicht untersucht werden kann.

Dank großer Fortschritte in der medizinischen Behandlung überleben ADA-SCID-Patienten mittlerweile bis ins Erwachsenenalter und entdecken so die langfristigen Auswirkungen eines ADA-Mangels in nicht-immunologischen Organen, einschließlich der Leber. Eine frühzeitige Diagnose und der Beginn einer Behandlung mit Enzymersatz sind der Schlüssel zur Verhinderung einer akuten Hepatitis durch toxische Ansammlung von Produkten aus dem Purinstoffwechsel. Allerdings besteht in dieser Population weiterhin das Risiko, andere Formen von Lebererkrankungen zu entwickeln. Einer der Gründe ist das erhöhte Infektionsrisiko und die Einnahme mehrerer Medikamente im Laufe ihres Lebens, da die meisten Patienten entweder HSCT oder GT erhalten. Es besteht auch die Möglichkeit einer teilweisen Immunrekonstitution aufgrund fehlender Transplantation von B-Zellen, was klinisch einem häufigen variablen Immundefekt ähnelt. Dies erhöht ihr Risiko, eine Lebererkrankung wie eine noduläre regenerative Hyperplasie zu entwickeln [20].

Zusammenfassend schlagen wir vor, dass Steatose der häufigste Befund in unserer ADA-SCID-Kohorte ist. ADA-SCID-Patienten haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer chronischen Lebererkrankung und erfordern eine engmaschige Überwachung, um den Ausbruch oder das Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern, da die meisten Patienten in unserer Kohorte jung sind.

Alle während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

Adenosin-Desaminase-Mangel – Schwerer kombinierter Immundefekt

Enzymersatztherapie

Gentherapie

Hämatopoetische Stammzelltransplantation

Cagdas D, Gur Cetinkaya P, Karatmaca B, et al. ADA-Mangel: Bewertung der klinischen und labortechnischen Merkmale und Ergebnisse. J Clin Immunol. 2018;38:484–93.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Nyhan WL. Störungen des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels. Mol Genet Metab. 2005;86:25–33.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Kwan A, Abraham RS, Currier R, et al. Neugeborenen-Screening auf schwere kombinierte Immunschwäche in 11 Screening-Programmen in den Vereinigten Staaten. JAMA. 2014;312:729–38.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Whitmore KV, Gaspar HB. Adenosin-Deaminase-Mangel – mehr als nur eine Immunschwäche. Frontimmunol. 2016;7:314.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Cederbaum SD, Kaitila I, Rimoin DL, et al. Die chondro-ossäre Dysplasie eines Adenosin-Deaminase-Mangels mit schwerer kombinierter Immunschwäche. J Pädiatr. 1976;89:737–42.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hirschhorn R, Paageorgiou PS, Kesarwala HH, et al. Verschlechterung neurologischer Anomalien nach „Enzymersatz“ bei Adenosin-Desaminase-Mangel. N Engl J Med. 1980;303:377–80.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Albuquerque W, Gaspar HB. Bilaterale sensorineurale Taubheit bei schwerem kombinierten Immundefekt mit Adenosin-Desaminase-Mangel. J Pädiatr. 2004;144:278–80.

Artikel PubMed Google Scholar

Bollinger ME, Arredondo-Vega FX, Santisteban I, et al. Kurzbericht: Leberfunktionsstörung als Komplikation eines Adenosin-Desaminase-Mangels. N Engl J Med. 1996;334:1367–71.

Artikel PubMed Google Scholar

Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. Klinische ACG-Leitlinie: Bewertung abnormaler Leberchemie. Bin J Gastroenterol. 2017;112:18–35.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Rosenberg HK, Markowitz RI, Kolberg H, et al. Normale Milzgröße bei Säuglingen und Kindern: sonographische Messungen. AJR Am J Roentgenol. 1991;157:119–21.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al. Entwurf und Validierung eines histologischen Bewertungssystems für nichtalkoholische Fettlebererkrankungen. Hepatologie. 2005;41:1313–21.

Artikel PubMed Google Scholar

Vehmas T., Kaukiainen A., Luoma K. et al. Leberechogenität: Messung oder visuelle Bewertung? Comput Med Imaging-Diagramm. 2004;28:289–93.

Artikel PubMed Google Scholar

Hershfield M. Immunschwächekrankheiten, die durch Adenosin-Desaminase-Mangel und Purinnukleosid-Phosphorylase-Mangel verursacht werden. Die metabolischen und molekularen Grundlagen von Erbkrankheiten. 1995;1725.

Kredich Nt, Hershfield M. Immunschwächekrankheiten, die durch Adenosin-Desaminase-Mangel und Purinnukleosid-Phosphorylase-Mangel verursacht werden. Stoffwechselbasis von Erbkrankheiten/[herausgegeben von] John B. Stanbury[et al]; 1983.

Migchielsen AA, Breuer ML, van Roon MA, et al. Adenosin-Desaminase-defiziente Mäuse sterben perinatal und zeigen Leberzelldegeneration, Atelektase und Zelltod im Dünndarm. Nat Genet. 1995;10:279–87.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Wakamiya M., Blackburn MR, Jurecic R. et al. Eine Störung des Adenosin-Desaminase-Gens führt bei Mäusen zu einer Beeinträchtigung der Leberzellen und perinataler Letalität. Proc Natl Acad Sci US A. 1995;92:3673–7.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ratech H, Greco MA, Gallo G, et al. Pathologische Befunde bei schwerer kombinierter Immunschwäche mit Adenosin-Desaminase-Mangel. I. Veränderungen des Nieren-, Nebennieren- und Knorpelknochengewebes. Bin J Pathol. 1985;120:157–69.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tsai S., Clemente-Casares X., Zhou AC, et al. Die durch Insulinrezeptoren vermittelte Stimulation stärkt die T-Zell-Immunität bei Entzündungen und Infektionen. Zellmetabolismus 2018;28:922–34. e4.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Edgerton DS, Cardin S, Emshwiller M, et al. Geringe Insulinerhöhungen hemmen die Glukoseproduktion in der Leber, was ausschließlich auf eine Auswirkung auf den Glykogenstoffwechsel zurückzuführen ist. Diabetes. 2001;50:1872–82.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Fuss IJ, Friend J, Yang Z, et al. Noduläre regenerative Hyperplasie bei häufiger variabler Immunschwäche. J Clin Immunol. 2013;33:748–58.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Referenzen herunterladen

keiner.

Diese Arbeit wurde vom Intramural Research Program des NIDDK, NIH unterstützt.

Anusha Vittal und Nehna Abdul Majeed haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen.

Abteilung für klinische Forschung, Abteilung für Lebererkrankungen, NIDDK, NIH, Bethesda, MD, USA

Anusha Vittal, Nehna Abdul Majeed und Christopher Koh

National Human Genome Research Institute, NIH, Bethesda, MD, USA

Elizabeth Garabedian

Abteilung für Radiologie und Bildgebungswissenschaften, NIH, Bethesda, MD, USA

Jamie Marko

Labor für Pathologie, NCI NIH, Bethesda, MD, USA

David E Kleiner

Abteilung für translationale Hepatologie, Abteilung für Lebererkrankungen, NIDDK, NIH, Bethesda, MD, USA

Rob Sokolic, Fabio Candotti, Theo Heller und Christopher Koh

IQVIA Biotech, Sharon, MA, MD, USA

Rob Sokolic

Abteilung für Immunologie und Allergie, Universitätsklinikum Lausanne, Lausanne, Schweiz

Fabio Candotti

National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH, Bethesda, MD, USA

Harry Malech

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Endgültige Überarbeitung und Erstellung des Manuskripts: AV, NAM, CK und TH Datenerfassung und -analyse: JM, DK, EG, HM, FC, RS Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Theo Heller oder Christopher Koh.

Alle Methoden wurden in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt. Alle Versuchsprotokolle wurden vom NIH IRB genehmigt, das vom Office of Human Subjects Research Protections betrieben wird (NIH Federalwide Assurance FWA #: 00005897; IORG #: 00010). Die Einverständniserklärung aller Probanden und/oder ihrer Erziehungsberechtigten wurde eingeholt.

Unzutreffend.

Keiner.

AV, NAM, JM, DK, EG, HM, CK und TH sind Mitarbeiter der US-Regierung und haben keine finanziellen Interessenkonflikte offenzulegen. FC und RS haben keine finanziellen Interessenkonflikte offenzulegen.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Unten finden Sie den Link zum elektronischen Zusatzmaterial.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die Originalautor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Der Creative Commons Public Domain Dedication-Verzicht (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) gilt für die in diesem Artikel zur Verfügung gestellten Daten, sofern in einer Quellenangabe für die Daten nichts anderes angegeben ist.

Nachdrucke und Genehmigungen

Vittal, A., Abdul Majeed, N., Garabedian, E. et al. Schwerer kombinierter Immundefekt: verbessertes Überleben, was zur Erkennung einer zugrunde liegenden Lebererkrankung führt. BMC Gastroenterol 23, 166 (2023). https://doi.org/10.1186/s12876-023-02782-8

Zitat herunterladen

Eingegangen: 19. Oktober 2022

Angenommen: 23. April 2023

Veröffentlicht: 19. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12876-023-02782-8

Jeder, mit dem Sie den folgenden Link teilen, kann diesen Inhalt lesen:

Leider ist für diesen Artikel derzeit kein Link zum Teilen verfügbar.

Bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt