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Jul 16, 2023

Mikropartikel lösen eine Treg-Expansion aus, um Mäuse mit Multipler Sklerose zu heilen

Während es für die Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose (MS) keine Heilung gibt, ist die

Obwohl es keine Heilung für die Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose (MS) gibt, haben die Ergebnisse einer neuen Studie von Forschern der Johns Hopkins Medicine auf das therapeutische Potenzial eines vielversprechenden Ansatzes hingewiesen, der MS umkehren und in vielen Fällen vollständig lindern kann. ähnliche Symptome bei Mäusen. Die in einem MS-Mausmodell getestete Strategie nutzt biologisch abbaubare Mikropartikel (MPs), die mit dem Immunsuppressivum Rapamycin beladen und mit immunmodulierenden Molekülen funktionalisiert sind, um tolerogene MPs (Tol-MPs) zu erzeugen, die die Expansion regulatorischer T-Zellen unterstützen ( Tregs).

„Wir haben eine Methode entwickelt, um das Gleichgewicht der T-Zellen, die das Zentralnervensystem erreichen, von Effektoren zu regulatorischen T-Zellen oder Tregs zu kippen, die das Immunsystem modulieren und nachweislich Autoimmunreaktionen verhindern“, sagte Giorgio Raimondi, PhD , stellvertretender Direktor des Vascularized Composite Allotransplantation Research Laboratory und Assistenzprofessor für plastische und rekonstruktive Chirurgie an der Johns Hopkins University School of Medicine. Raimondi ist Co-Senior-Autor des in Science Advances veröffentlichten Artikels des Teams mit dem Titel „Biotechnologisch hergestellte Partikel erweitern myelinspezifische regulatorische T-Zellen und kehren die Autoreaktivität in einem Mausmodell für Multiple Sklerose um.“

Die vom Johns Hopkins-Team zitierten Zahlen des National Institute of Neurological Disorders and Stroke deuten darauf hin, dass fast drei Millionen Menschen weltweit – fast ein Drittel davon in den USA – mit Multipler Sklerose leben, einer beeinträchtigenden neurologischen Erkrankung, bei der das körpereigene Immunsystem fälschlicherweise Nerven angreift Weitergabe von Informationen an das Zentralnervensystem. Obwohl MS selten tödlich verläuft, kann sie zu langfristigen Behinderungen führen und Bewegungen, Muskelkontrolle, Sehkraft und Wahrnehmung beeinträchtigen.

Aus einem unbekannten Grund erkennen bei Menschen mit MS einige der ersten Verteidigungslinien des Körpers gegen fremde Eindringlinge – Immunzellen, die als CD4+-T-Zellen bekannt sind – nicht, dass Myelin, das isolierende Fettmaterial, das Nervenzellen umgibt und schützt, ein normaler Teil ist des menschlichen Systems. Wenn diese eigensinnigen Effektor-T-Zellen dominant werden, können sie eine Entzündung hervorrufen, die die Myelinscheide schädigt oder zerstört, was wiederum die Übertragung von Nervenimpulsen aus allen Teilen des Körpers zum Gehirn erheblich stören oder einschränken kann.

Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung, die entsteht, wenn autoreaktive Immunzellen die schützende Myelinscheide, die die Nerven im Zentralnervensystem (ZNS) umgibt, erkennen und angreifen, was zu irreversiblen Schäden führt

Schäden, die Bewegung, Muskelkontrolle, Sehkraft und Kognition beeinträchtigen können“, erklärten die Autoren weiter. MS kann nicht geheilt werden, und aktuelle Behandlungen für die lebenslange Krankheit sind nicht zielgerichtet und führen oft dazu, dass Patienten immungeschwächt werden. „Aufgrund der „Schädliche Nebenwirkungen breit angelegter Immunsuppressiva, alternative Therapien, die eine spezifische Immuntoleranz gegenüber Autoantigenen induzieren, ohne die damit verbundene Immunaktivität zu stören, werden aktiv erforscht“, fuhren die Autoren fort. „Behandlungen zielen auf die Induktion von Toleranz ab, um das Immunsystem auf die Erkennung umzuerziehen.“ Myelin als „selbst“ und nicht als „fremd“.

Für ihre neu veröffentlichte Studie entwickelte das Team biologisch abbaubare Polymermikropartikel – winzige biotechnologisch hergestellte Polymerkügelchen –, um drei wichtige therapeutische Wirkstoffe abzugeben. Eine davon ist eine Fusion des Proteins Interleukin-2 (IL-2), das die Produktion und das Wachstum von T-Zellen stimuliert, und einem Antikörper, der bestimmte Bindungsstellen auf IL-2 blockiert, um diejenigen zu optimieren, die für die Treg-Expansion relevant sind. Bei einem anderen handelt es sich um ein Klasse-II-Molekül des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC), auf dessen Oberfläche ein Myelinpeptid (Proteinfragment) präsentiert wird, um myelinspezifische (und daher die Nervenzellbedeckung schützende) Tregs immunologisch anstelle anderer T-Zelltypen auszuwählen. Die dritte Komponente ist Rapamycin, ein Immunsuppressivum, das dazu beiträgt, die Anzahl der Effektor-T-Zellen zu senken.

Das Team testete die resultierenden Tol-MPs an Mäusen mit autoimmuner Enzephalomyelitis (EAE), einem Modell menschlicher MS. „Wir injizieren die beladenen Mikropartikel in die Nähe von Lymphgewebe, um die Produktion und das Wachstum von Tregs zu stimulieren und ihre Reise zum Zentralnervensystem über das Lymphsystem zu erleichtern“, erklärte der Co-Senior und korrespondierende Autor der Studie, Jordan Green, PhD, Direktor für Biomaterialien und Drug Delivery Laboratory und Professor für Biomedizintechnik an der Johns Hopkins University School of Medicine. „Unsere Studienergebnisse zeigten, dass die Tregs bei allen unseren Mäusen die Autoimmunaktivität der Effektoren gegen Myelin stoppten, eine weitere Schädigung der Nerven verhinderten und ihnen die nötige Zeit gaben, sich zu erholen.“

Raimondi bemerkte weiter: „Durch den Einsatz dieser Therapie bei Mäusen, die so gezüchtet wurden, dass sie Symptome zeigen, die denen bei Menschen mit MS nachempfunden sind, haben wir herausgefunden, dass wir das Wachstum von Tregs steigern und gleichzeitig die Anzahl der Effektoren reduzieren konnten, was bei 100 zu einer Umkehrung der MS-ähnlichen Symptome führte.“ % der Mäuse, und was noch aufregender ist, bei 38 % wurde eine vollständige Genesung erreicht – mit anderen Worten, mehr als ein Drittel wurde von ihrer Krankheit geheilt.“ Neben weiteren Studien zur Bestätigung der Wirksamkeit ihrer potenziellen MS-Therapie planen Raimondi, Green und Kollegen, ihr Mikropartikel-Therapie-Abgabesystem bei anderen Autoimmunerkrankungen zu testen.

Die Autoren stellten weiter fest: „Insgesamt zeigt unsere Studie, dass Tol-MPs als sichere und wirksame präventive und therapeutische Behandlung für dieses Mausmodell von EAE und möglicherweise für MS und andere Autoimmunerkrankungen vielversprechend sind … Das modulare Design von Tol-MPs ermöglicht dies.“ für eine schnelle Anpassung zur Erweiterung spezifischer Treg-Populationen zur Behandlung vieler Autoimmunerkrankungen.“ Co-Senior-Autor Jamie Spangler, PhD, fügte hinzu: „An erster Stelle steht eine Mausversion von Typ-1-Diabetes. Um Tregs zu aktivieren und zu züchten, die spezifisch für die insulinproduzierenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse sind, die durch die Autoimmunaktivität dieser Krankheit geschädigt oder bedroht sind, müssen wir.“ „Wir werden das Myelinpeptid, das wir im MHC-Peptid-Teil der MS-Therapie verwendet haben, durch eines aus diesen Zellen austauschen.“ Spangler ist Direktor des Spangler Lab an der Johns Hopkins University School of Medicine und Assistenzprofessor für Biomedizintechnik sowie Chemie- und Biomolekulartechnik an der Whiting School of Engineering der Johns Hopkins University.

„Wir gehen davon aus, dass wir unsere Therapie auf eine Vielzahl von Autoimmunerkrankungen ausrichten können, indem wir einfach jedes Mal das präsentierte Peptid ändern“, kommentierte Green. „Wir hoffen, über einen Vorrat potenzieller Therapien zu verfügen, bevor wir mit Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien an Mäusen fortfahren, gefolgt hoffentlich von Versuchen am Menschen.“ Und die Autoren schlussfolgerten: „Zusammen mit dem zunehmenden Verständnis wichtiger Antigenziele bei menschlichen Autoimmunerkrankungen oder Transplantatabstoßungen stellen wir uns eine schnelle Implementierung von Derivaten dieses Konstrukts in klinisch relevanten Szenarien vor. Wir stellen uns vor, dass diese Plattform für die In-situ-Antigen-Spezifität geeignet ist.“ Die T-Zell-aktivierende Therapie über ein handelsübliches azelluläres, biologisch abbaubares Partikelprodukt wird ein großes Potenzial für Immunengineering und Immuntherapien der nächsten Generation haben.“

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